Therapeutische Integratie van Hyperthermie in de Moderne Oncologie: Een Kritische Analyse van Fase III-Studies en Meta-Analyses (OS, DFS, CR Eindpunten)

1. Executive Summary en Fundamentele Principes van Hyperthermie (HT)

Oncologische Hyperthermie (HT), gedefinieerd als de gecontroleerde toepassing van warmte bij temperaturen tussen 39 °C en 45 °C, vertegenwoordigt een adjuvante therapiemodaliteit die een significant klinisch voordeel heeft aangetoond, bevestigd door Niveau 1A bewijs (gerandomiseerde Fase III-studies en meta-analyses), voor een reeks gevorderde en recidiverende solide tumoren.

1.1. Classificatie en Modaliteiten van Oncologische Hyperthermie

1.1.1. Locoregionale Hyperthermie (L-R HT)

Deze methode wordt gebruikt voor diepe verwarming van tumoren in het bekken, de borst en de buik. Veelgebruikte technieken omvatten capacitieve radiofrequentiesystemen (RF) en stralende systemen met antenne-array afstemming. Deze methoden zijn ontworpen om thermische energie naar de diepte te leiden om therapeutische temperaturen in het tumorvolume te bereiken, terwijl gezond weefsel binnen tolerantiegrenzen blijft. Het doel is een zo homogeen (isotherm) mogelijke verwarming van de gehele tumormassa.

1.1.2. RF-Gemoduleerde Hyperthermie (mHT)

Gemoduleerde RF-hyperthermie (mHT) vertegenwoordigt een aparte, niet-invasieve benadering. In tegenstelling tot traditionele isotherme verwarming, gebruikt mHT capacitieve koppeling bij een draagfrequentie van 13,56 MHz, gemoduleerd door fractale tijdsfluctuaties. Het werkingsprincipe is gebaseerd op de *gefocuste energieoverdracht op cellulair membraanniveau*. Het hoge diëlektrische verlies (high dielectric loss) treedt bij voorkeur op in de membranen van kankercellen (vanwege hun gewijzigde elektrische eigenschappen), wat een specifieke temperatuurgradiënt creëert die apoptotische routes activeert. Dit “heating inside out” verwarmingsmechanisme leidt tot hogere intratumorale temperaturen en verminderde schade aan normaal weefsel, wat het fundamenteel onderscheidt van standaard stralende of capacitieve methoden.

1.1.3. Interstitiële Hyperthermie

Deze modaliteit omvat invasieve warmteafgifte, vaak via antennes, staven of seeds die direct in de tumor worden ingebracht. Het wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van hersentumoren (glioblastomen) of recidiverende oppervlakkige aandoeningen.

1.2. Waarom werkt het therapeutische venster van 39–45 °C? (Biologische Mechanismen)

De klinische werkzaamheid van HT op Fase III-niveau is onlosmakelijk verbonden met het begrip van de complexe biologische mechanismen. Deze mechanismen gaan verder dan eenvoudige celvernietiging en positioneren HT als een multifunctionele sensibilisator van standaardbehandelingen.

De optimale temperatuur van *39–45 °C* wordt gekozen omdat deze tumorspecifieke cellulaire onevenwichtigheden maximaliseert. Het algehele succes dat in gerandomiseerde studies is waargenomen, is gebaseerd op deze sensibiliserende rol, die de effectiviteit van radiotherapie (RT) en chemotherapie (CHT) verhoogt door interactie met de tumormicro-omgeving en de cellulaire machinerie.

2. Werkingsmechanismen: Hoe versterkt Hyperthermie Oncologische Behandelingen?

De superieure klinische werkzaamheid van de gecombineerde therapie is het resultaat van een robuuste biologische synergie die tumorresistentie op meerdere niveaus tegengaat.

2.1. Radiosensibilisatie: Het Overwinnen van Tumorresistentie en DNA-Reparatie

Hyperthermie wordt beschouwd als een krachtige radiosensibilisator die twee van de belangrijkste oorzaken van het falen van radiotherapie tegengaat:

1. Inhibitie van DNA-Reparatie: HT remt de door straling beschadigde DNA-reparatiemechanismen, wat zorgt voor een efficiëntere en irreversibele celdood.
2. Oxygenatie van het Micromilieu: HT verhoogt de bloedstroom en verbetert de tumoroxygenatie, waardoor de hypoxische (stralingsresistente) fractie wordt verminderd.

Deze functionele modificatie van de tumormicro-omgeving maakt voorheen resistente kankercellen veel gevoeliger voor conventionele bestraling. Deze verandering in de microcirculatie is een cruciale factor die ten grondslag ligt aan de *hoge percentages van locoregionale controle en CR die zijn gedocumenteerd in chemoradiotherapie-regimes met hyperthermie (CCRT+HT) voor tumoren zoals lokaal gevorderde baarmoederhalskanker (LACC) en hoofd-hals tumoren (HNC)*.

2.2. Chemosensibilisatie: Verbetering van Medicijntransport en Cellulaire Opname

2.2.1. Synergie en Additiviteit met Sleutelmiddelen

HT vertoont sterke synergetische effecten met bepaalde klassen essentiële oncologische chemotherapeutica. Met name werkt HT synergetisch met middelen op basis van platina (cisplatine, carboplatine) en mitomycine C. HT heeft ook additieve effecten met middelen zoals doxorubicine, cyclofosfamide en gemcitabine.

2.2.2. Farmacokinetische Versterking

HT optimaliseert de medicijnafgifte op tumorniveau door het medicijntransport naar tumoren en lymfeklieren (LN) te verhogen. In het geval van mHT kan het mechanisme van gelokaliseerde verwarming op cellulair membraanniveau de intracellulaire opname van chemotherapeutica versterken.

2.3. Immunomodulatie: Transformeren van een “Koude” Tumor in een “Hete” (Immunogene) Tumor

Een steeds meer erkend werkingsmechanisme is het vermogen van HT om de anti-tumor immuunrespons te moduleren, waardoor immunologisch “koude” tumoren effectief worden omgezet in “hete” (ontstoken) tumoren.

HT functioneert als een *”in situ tumorvaccin”* door de afgifte van hitteschokproteïnen (HSP) en tumorantigenen te induceren. HSP’s, zoals HSP70, fungeren als gevaarsignalen en vergemakkelijken de antigeenopname door dendritische cellen (DC’s). Dit immunomodulatoire proces leidt tot verhoogde lyse van kankercellen door Natuurlijke Killer (NK)-cellen en CD8+-T-cellen. Bovendien verbetert HT de expressie van celadhesiemoleculen (CAM’s), waardoor het verkeer van lymfocyten naar de tumorlocatie wordt vergemakkelijkt.

*Tabel 1 vat de mechanistische interacties van hyperthermie met standaard oncologische behandelingen samen.*

Tabel 1: Interactiemechanismen van Hyperthermie met Standaard Oncologische Behandelingen

3. Synthese van Niveau 1A Bewijs: Resultaten van Meta-Analyses en Geaggregeerde Gegevens

De robuuste beoordeling van HT is gebaseerd op de collectieve analyse van Fase III-studies. Een synthese van Niveau 1A bewijs bevestigt een algemeen klinisch voordeel voor HT naast standaardtherapie in verschillende tumorcategorieën.

3.1. Overzicht van Meta-Analytische Conclusies

Een recente analyse van de werkzaamheid van HT, die 12 Fase III-studies omvatte, identificeerde zes studies voor locoregionale HT en zes studies waarbij hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) betrokken was [2]. Van deze zes locoregionale HT-studies vertoonden er vijf een verhoogde algehele overleving (OS) en/of een verbeterde complete respons (CR) door de toevoeging van HT aan standaard chemo- en/of radiotherapie [2]. Dit rechtvaardigt een solide wetenschappelijke consensus die het gebruik van HT als een Niveau 1A adjuvans ondersteunt voor een breed scala aan locoregionale tumorlocaties.

3.2. Kwantificeerbare Winsten: Algehele Overleving (OS), Complete Respons (CR) en Lokale Controle

De klinische voordelen van HT zijn kwantificeerbaar op kritieke oncologische eindpunten. Geaggregeerde gegevens voor *Lokaal Gevorderde Baarmoederhalskanker (LACC)* tonen aan:

• Complete Respons (CR): De CR-rate neemt significant toe door de toevoeging van HT (Relatief Risico – *RR van 0,56, 95% BI 0,39 tot 0,79; **p < 0,001*).
• Controle van Lokale Recidieven: HT vermindert de snelheid van lokale recidieven significant (Hazard Ratio – *HR van 0,48, 95% BI 0,37 tot 0,63; **p < 0,001*).
• Algehele Overleving (OS): De multimodale behandeling met HT leidt tot een betere OS (HR van *0,67, 95% BI 0,45 tot 0,99; **p = 0,05*).

4. Analyse van Specifieke Fase III-Studies per Kankertype

Deze gedetailleerde analyse onderzoekt de *tumorlocaties waar HT wordt ondersteund door de hoogste kwaliteit gerandomiseerde klinische studies, met de nadruk op primaire overlevings- en responsresultaten*.

4.1. Wekedelensarcoom (STS)

Wekedelensarcoom is een van de benchmark-indicaties voor HT-integratie, ondersteund door Fase III-studies. Studies die standaard neo-adjuvante chemotherapie vergeleken met neo-adjuvante chemotherapie plus regionale hyperthermie (RHT) hebben aangetoond dat *de toevoeging van HT leidde tot een verhoogde overleving en een verbeterde lokale progressievrije overleving (LPFS).*
Bovendien bracht de translationele analyse van deze studies een belangrijk immunologisch mechanisme aan het licht. Aangetoond werd dat de gecombineerde preoperatieve therapie met RHT de tumor omzette van een in wezen niet-ontstoken tumor naar een ontstoken tumor. Deze herprogrammering van de tumormicro-omgeving maakt verhoogde anti-tumor immuunactiviteit mogelijk. Dit effect suggereert dat het lange-termijn overlevingsvoordeel niet alleen te danken is aan directe chemotherapie-sensibilisatie, maar ook aan een robuuste immunologische conditionering, wat HT positioneert als een waardevol hulpmiddel voor micromilieu-modulatie.

4.2. Gynaecologische Kanker: Lokaal Gevorderde Baarmoederhalskanker (LACC)

Het bewijs voor HT bij LACC, als aanvulling op gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT), behoort tot het meest overtuigende in de oncologie.

4.2.1. Studieconsensus (CR en Lokaal Recidief)

Systematisch bevestigen meta-analyses en geaggregeerde gegevens uit gerandomiseerde studies het voordeel van de trimodale therapie (CCRT + HT). Een analyse van geaggregeerde gegevens toonde een significant hogere complete respons (CR) aan (RR 0,56; p < 0,001) en een verminderde snelheid van lokale recidieven (HR 0,48; p < 0,001) bij de gecombineerde behandeling. Deze superieure locoregionale controle heeft de trimodaliteitstherapie tot een haalbare en effectieve aanpak gemaakt.

4.2.2. Kwantificering van Algehele Overleving (OS)

De algehele overleving (OS) werd significant verbeterd door de combinatie van CCRT met HT, met een HR van 0,67 (95% BI 0,45 tot 0,99; p = 0,05).
Een Fase III-studie uit Italië uit dit tijdperk, die RT +- HT evalueerde voor N3 plaveiselcelcarcinomen van de baarmoederhals, toonde een opvallend verschil: *De CR-rate in de gecombineerde behandelingsgroep was 82,3% versus 36,8% bij de oncologische patiënten die alleen met radiotherapie werden behandeld* [3,4]. Een lange-termijn analyse van dezelfde studie rapporteerde *een 5-jaars algehele overleving van 55% versus 0% in de hyperthermie-arm versus de radiotherapie-alleen arm* [3,4]. Hoewel het controle-regime (RT-monotherapie) als inferieur wordt beschouwd volgens moderne standaarden (die CCRT gebruiken), blijven deze historische resultaten uiterst waardevol en demonstreren ze de buitengewone radiosensibilisatiecapaciteit van HT, vooral bij groot volume nodulaire ziekte, die doorgaans sterk hypoxisch en therapieresistent is.

4.2.3. Aanvullend Bewijs (OS)

De sterkste graad van aanvullend bewijs wordt geleverd door *baarmoederhalskanker*, waar locoregionale hyperthermie in combinatie met radiotherapie (RT) of chemo-radiotherapie (CTRT) is onderzocht in talloze gerandomiseerde studies.

Deze resultaten (Niveau 1A bewijs voor baarmoederhalskanker) zijn afkomstig van meta-analyses die de standaardbehandeling (RT of CTRT) vergelijken met de gecombineerde behandeling (RT/CTRT + Hyperthermie):

Hier zijn de drie meta-analyses en de Fase III-studie waarnaar wordt verwezen, samen met de bijbehorende links:

4.2.3.1. Meta-Analyse: CR, Locoregionale Controle (LRC) en Algehele Overleving (OS) (Lutgens et al.)

Dit wordt beschouwd als een fundamentele studie (Cochrane Review) die de resultaten van meerdere gerandomiseerde studies synthetiseerde en het belangrijkste voordeel van de toevoeging van Hyperthermie bevestigde.

• Titel: Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma
• Auteurs: Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, et al.
• PubMed Link (2010 Update): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091593/

4.2.3.2. Netwerk Meta-Analyse (NMA): Beste Strategieën (Datta et al. 2019)

Deze studie gebruikte een geavanceerde methode (Netwerk Meta-Analyse) om Hyperthermie te vergelijken met 13 andere therapeutische interventies en rangschikte het onder de beste opties.

• Titel: Efficacy and Safety Evaluation of the Various Therapeutic Options in Locally Advanced Cervix Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
• Auteurs: Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S.
• PubMed Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391522/

4.2.3.3. Fase III-Studie: Ziektevrije Overleving (DFS) en Kwaliteit van Leven (QoL) met mEHT

Dit is een van de recentere Fase III-studies die voordelen zoals DFS en verbeterde kwaliteit van leven (QoL) bevestigt met een moderne hyperthermie-techniek (mEHT) als aanvulling op chemo-radiotherapie (CTRT).

• Titel: Effects of Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) on Two and Three Year Survival of Locally Advanced Cervical Cancer Patients
• Auteurs: Minnaar CA, Maposa I, Kotzen JA, et al.
• MDPI Link (Volledige tekst beschikbaar): https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/656

Voor lokaal gevorderde baarmoederhalskanker verhoogt de toevoeging van locoregionale hyperthermie niet alleen de kans op lokale tumoruitroeiing (CR), maar heeft het ook een significant positief effect op de lange-termijn overleving (OS en DFS).

4.3. Hoofd-Hals Tumoren (HNC)

Locoregionale hyperthermie is een Niveau 1A behandeling voor verschillende hoofd-hals tumoren, waaronder recidieven en gevorderde aandoeningen, waarbij lokale controle een directe impact heeft op de kwaliteit van leven en overleving.

4.3.1. Gerandomiseerde Fase III-Studiegegevens

Prospectieve, gerandomiseerde Fase III-studies hebben duidelijke voordelen gedocumenteerd voor de combinatie van chemoradiotherapie (CRT) met HT ten opzichte van CRT alleen bij nasofaryngeaal carcinoom (NPC).
● Kang 2013 (NPC): Deze Fase III-studie rapporteerde een significante verbetering. De *5-jaars ziektevrije overleving (DFS) steeg van 25,5% naar 51,3% (p < 0,005), en de **5-jaars OS steeg van 50% naar 68,4% (p < 0,005)*. De CR-rate steeg ook van 62,8% naar 81,6%.
● Huilgol 2010 (Mondholte/Orofarynx/Hypofarynx): Een complete respons werd waargenomen bij *42,4% van de radiotherapie-alleen groep, vergeleken met 78,6% in de HT-behandelde groep*. Het verschil was statistisch significant (< 0,05). De Kaplan-Meier overlevingsanalyse toonde ook een significante verbetering ten gunste van radiotherapie-HT.

De substantiële en consistente winsten in DFS en OS bij HNC, waar de percentages van lokale recidieven vaak hoog zijn, onderstrepen dat HT effectief is in het overwinnen van lokale stralingsresistentie, waardoor het een essentieel onderdeel wordt van de curatieve behandelingsintentie [5].

4.4. Gastro-intestinale Kanker: Rectum- en Anale Carcinoom

De integratie van HT met neo-adjuvante chemoradiotherapie (CRT) bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom heeft kritieke voordelen aangetoond in locoregionale controle en overleving.

4.4.1. Fase III-Resultaten bij Rectumcarcinoom

De prospectieve gerandomiseerde studie *Ott 2019* vergeleek CRT met CRT + HT en rapporteerde significante 5-jaars verbeteringen in de HT-arm:
● Algehele Overleving (OS): 95,8% vs. 74,5% (P = 0,045).
● Ziektevrije Overleving (DFS): 89,1% vs. 70,4% (P = 0,027).
● Lokale Recidief-vrije Overleving (LRFS): 97,7% vs. 78,7% (P = 0,006).

4.4.2. Pathologische Respons en Klinische Implicaties

Het percentage pathologische complete respons (pCR) werd ook verbeterd door de toevoeging van HT, *waarbij een meta-analyse een stijging rapporteerde van 16% (CRT) naar 22,5% (CRT+HT, p = 0,043).*
Het belangrijkste is dat de superieure LRFS-rate (97,7%) en de verbetering in de colostomievrije overleving (87,7% vs. 69,0%, P = 0,016) de rol van HT benadrukken bij niet alleen lokale tumorsterilisatie, maar ook bij sfincterbehoudstrategieën.

4.5. Maligne Melanoom (Locoregionale Ziekte)

Fundamenteel Fase III-onderzoek (Overgaard et al., 1995) heeft aangetoond dat de combinatie van radiotherapie met HT de complete respons en OS bij gevorderd melanoom verbetert.

Belangrijkste Resultaten: RT + Hyperthermie vs. Radiotherapie Alleen

De Europese multicentrische studie randomiseerde 134 metastatische of recidiverende melanoomlaesies bij 70 patiënten om ofwel alleen radiotherapie of radiotherapie gevolgd door hyperthermie (43 °C gedurende 60 minuten) te ontvangen.

1. Lokale Tumorcontrole (Primair Eindpunt)

Het belangrijkste resultaat was de significante verbetering in lange-termijn lokale tumorcontrole.

• Conclusie: De toevoeging van HT verbeterde de lokale tumorcontrole na 2 jaar met *18 procentpunten*.

2. Multivariate Analyse (Prognostische Factoren)

De multivariate Cox-regressieanalyse bevestigde dat *Hyperthermie* de belangrijkste prognostische factor was voor lokale controle na 2 jaar.

• Conclusie: Dit toont aan dat het voordeel verkregen door HT onafhankelijk is en minstens zo belangrijk als de gebruikte stralingsdosis en tumorgrootte.

3. Overleving (Lokale Controle is Curatief)

De studie observeerde een sterk verband tussen succesvolle lokale controle en lange-termijn overleving:

• 5-Jaars Algehele Overleving: De totale rate was 19%.
• 5-Jaars Overleving voor Patiënten met Volledig Gecontroleerde Ziekte: Steeg naar *38%*.
• Conclusie: De succesvolle lokale controle van een enkele of minder metastatische laesies had een *significant curatief potentieel*, wat het belang onderstreept van de verhoogde lokale werkzaamheid die HT biedt.

4. Toxiciteit en Veiligheid

• De toevoeging van warmte *verhoogde acute of late stralingsreacties niet significant*.
• De warmtebehandeling werd over het algemeen *goed verdragen*.

Opmerking: De studie vermeldde moeilijkheden bij het bereiken van het thermische protocol-doel (43 °C), waarbij dit slechts bij 14% van de behandelingen lukte, wat suggereert dat het werkelijke voordeel nog groter zou kunnen zijn met geoptimaliseerde verwarmingsprotocollen.

Gezien het feit dat melanoom een sterk immunogene ziekte is en een van de eerste doelen van immunotherapie was, opent het aangetoonde vermogen van HT om een anti-tumor immuunrespons te induceren en de lokale controle te verbeteren, significante klinische mogelijkheden voor integratie met nieuwe immuno-oncologische middelen, waardoor de werkzaamheid van checkpoint-blokkers wordt versterkt [4].

4.6 Recidiverende Borstkanker

4.6.1. Meta-Analyse Bevestigt Werkzaamheid van Thermoradiotherapie bij Recidiverende Borstkanker

Een meta-analyse consolideert gegevens van Fase III-studies en demonstreert het percentage complete respons (CR) dat wordt gemeld voor de gecombineerde therapie (Radiotherapie + Hyperthermie) in het geval van *locoregionale recidiverende borstkanker (LRBC)*.

Dit is de studie die de conclusies over Niveau 1A bewijs ondersteunt, inclusief de *60–66% CR*-rates voor de gecombineerde behandeling:

Studie: Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis.

• Auteurs: Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S.
• Gepubliceerd in: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2016.
• Conclusie: Thermoradiotherapie (RT + Hyperthermie) verhoogt het percentage complete respons (CR) met ongeveer *22%* vergeleken met alleen radiotherapie; in studies die de twee behandelingsarmen vergeleken, werd een complete respons (CR) van *60,2%* bereikt met RT + Hyperthermie (HT), vergeleken met 38,1% met alleen RT (Radiotherapie), terwijl in het geval van re-bestraling met hyperthermie een CR-rate van *66,6%* werd bereikt.

4.6.2 Borstkanker Recidief van de Thoraxwand

Hyperthermie, meestal in combinatie met RT, heeft Niveau 1A bewijs voor de behandeling van het thoraxwandrecidief van borstkanker.
Deze combinatie is bijzonder waardevol in de context van thoraxwandrecidieven, waar behandelingsopties vaak beperkt zijn. Studies tonen hoge percentages van complete respons (CR), variërend van 40% tot 86%, en lokale controle (LC) rates tussen 70% en 76%, wanneer RT wordt gecombineerd met HT. Bovendien kunnen 5-jaars OS-rates voor deze recidiverende aandoening oplopen tot 50%.
De RT+HT-combinatie biedt een effectieve lokale strategie voor palliatie en lange-termijn controle, waardoor vaak de noodzaak voor hooggedoseerde salvage-therapie of radicale chirurgie wordt verminderd.

4.6.3. Algemene Trend in Locoregionale Therapie – Andere Oncologische Indicaties met Niveau 1 Bewijs

Uitbreiding van de conclusies naar locoregionale therapieën:

• Consolidatie van Bewijs: Een tweede systematische review (de eerste was Hildenbrandt et al) toont aan dat *5 van de 6 Fase III-studies* (gericht op oppervlakkige en locoregionale tumoren – inclusief borstkanker, hoofd en hals, melanoom) een toename in *Algehele Overleving (OS)* en/of *Complete Respons (CR)* aantoonden wanneer Hyperthermie werd toegevoegd aan de standaardbehandeling.
• Palliatieve Toepassingen: Studies vermelden dat Hyperthermie, gecombineerd met RT, leidde tot een significante toename van de *complete respons op pijn* in gevallen van pijnlijke botmetastasen, wat een belangrijke verbetering in de kwaliteit van leven (QoL) van patiënten vertegenwoordigt.

4.7. Blaaskanker: Hypertherme Intravesicale Chemotherapie (HIVEC)

Hypertherme intravesicale chemotherapie (HIVEC) omvat het gebruik van verwarming (doorgaans tot 43 °C) van mitomycine C (MMC) tijdens blaasinstillatie voor niet-spierinvasief blaaskanker (NMIBC) [6].

4.7.1. Resultaten van de HIVEC-1 Fase III-Studie

De HIVEC-1-studie, een gerandomiseerde Fase 3-studie, had als doel de recidiefvrije overleving (RFS) te vergelijken met normotherme MMC versus hypertherme MMC (43 °C gedurende 30 of 60 minuten) bij patiënten met IR-NMIBC (intermediair risico NMIBC) [6].
Primair eindpunt (RFS): De RFS na 24 maanden in de intent-to-treat (ITT) populatie was 77% in de controlegroep (normothermie) versus 82% (HT 30 min) en 80% (HT 60 min). De studie concludeerde dat HT niet statistisch superieur was aan normotherme MMC voor RFS na 24 maanden, met een p-waarde van 0,6 [6].
Klinische Implicatie: Het ontbreken van superioriteit bij IR-NMIBC suggereert dat de populatie met intermediair risico mogelijk onvoldoende profiteert van de thermisch-chemische synergie, of dat de specifieke thermische protocollen (bijv. vaste duur) die in de studie werden gebruikt, suboptimaal waren.

4.7.2. Nuances en Progressievrije Overleving

In tegenstelling tot het RFS-resultaat voor IR-NMIBC, benadrukken gegevens uit andere studies een voordeel voor hoogrisicopatiënten, met name degenen die faalden op BCG-therapie. Een analyse toonde een *significant betere progressievrije overleving (PFS) voor HIVEC vs. BCG (95,7% vs 71,8%; p = 0,043) in de ITT-analyse [7]*. Dit bevestigt dat de werkzaamheid van HT bij blaaskanker cruciaal afhangt van de patiëntstratificatie.

Tabel 2 vat de belangrijkste klinische Fase III-resultaten voor hyperthermie-integratie samen.

Tabel 2: Belangrijke Klinische Fase III-Resultaten voor Hyperthermie in de Oncologie (HT + Standaardbehandeling vs. Alleen Standaardbehandeling)

5. Bewijs bij Agressieve en Recidiverende Aandoeningen (Opkomende Indicaties)

Dit hoofdstuk analyseert uitdagende tumorlocaties waar het Niveau 1A bewijs beperkt is of in ontwikkeling, maar waar vergelijkende studies van hoge kwaliteit wijzen op een essentiële rol voor HT, met name via mHT.

5.1. Gliomen (Glioblastoma Multiforme – GBM en Astrocytoom – AST)

Gliomen, met name Glioblastoma Multiforme (GBM), staan bekend om hun extreme behandelingsresistentie. Een historische gerandomiseerde studie uit 1998, die de brachytherapie-boost +- Hyperthermie voor GBM evalueerde, documenteerde een overlevingsvoordeel ten gunste van de gecombineerde arm [9].

5.1.1. Gegevens over RF-Gemoduleerde Hyperthermie (mHT)

Recentere meta-analyses suggereren dat zowel mEHT als Tumor Treating Fields (TTF) de overleving bij glioblastoom kunnen verbeteren [10]. Het voordeel lijkt het grootst te zijn bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Het *1-jaars overlevingspercentage* in mHT-studies voor *nieuw gediagnosticeerde patiënten was bijvoorbeeld 73% versus 37% in de controle-arm* (p = 0,0021) [10].
Voor recidiverende aandoeningen *rapporteerde een vergelijkende observationele analyse dat mHT een langere OS (GBM mediaan 14 maanden vs. 12 maanden, p=0,026) verleende. In het geval van astrocytomen (AST) toonde mHT een significant voordeel met een gemiddelde/mediane OS van 72/91,6 maanden versus 17/34 maanden in de beste palliatieve ondersteuningsgroep (p=0,0006). Zelfs bij recidiverende GBM hadden patiënten behandeld met mHT een 5-jaars OS van 3,5% versus 1,2% in de beste ondersteuningsgroep [*11].

De sterke overlevingssignalen uit vergelijkende studies, zelfs in de moeilijke klinische context van gliomen, rechtvaardigen de opname van HT als een Niveau 1A indicatie in klinische richtlijnen.

5.2. Pancreaskanker (PC)

Pancreaskanker is een extreem dodelijke systemische aandoening, waarbij HT momenteel wordt geclassificeerd als “algemeen palliatief klinisch bewijs (uit Fase II-studies)”. Grote vergelijkende studies in de afgelopen jaren hebben echter een sterk klinisch signaal gegenereerd.

5.2.1. Vergelijkende Analyse van mEHT bij Gemetastaseerde PC

Een grote retrospectieve, multicentrische observationele studie (N=217 patiënten met PC stadium III-IV) vergeleek mEHT + CHT (voornamelijk op basis van gemcitabine) met alleen CHT.
● Algehele Overleving (OS): De OS werd significant verbeterd in de mEHT-groep (20 maanden, vs. 9 maanden in de CHT-groep, P < 0,001).
● Progressievrije Overleving (PFS): De PFS werd ook significant verbeterd (7 maanden, vs. 5 maanden, P < 0,05).
● Tumorrespons: Patiënten behandeld met mEHT noteerden een veel hogere partiële respons (PR) (45% vs. 24%, P = 0,0018) en een substantieel lagere progressieve ziekte (PD) (4% vs. 31%, P < 0,01).

5.2.2. Effect van HT naar Leeftijd

De overlevingsanalyse per leeftijd bracht een uniek klinisch aspect aan het licht: het OS-voordeel verleend door de gemoduleerde RF-hyperthermie (mHT) bleef behouden, ongeacht of patiënten <= 70 jaar of > 70 jaar waren (beide groepen hadden een mediane OS van 20 maanden). Daarentegen hadden oudere patiënten die alleen CHT kregen een significant lagere OS (8 maanden) dan hun jongere leeftijdsgenoten (12 maanden), wat wijst op een afname in CHT-werkzaamheid met de leeftijd. *Dit suggereert dat mHT een robuuste werkzaamheid biedt zonder de leeftijdsgerelateerde afname die wordt waargenomen bij standaard CHT, mogelijk vanwege het gunstige toxiciteitsprofiel.*
De grote klinische verbetering (verdubbeling van de mediane OS van 9 naar 20 maanden) heeft geleid tot een sterke vraag naar de dringende organisatie van internationale gerandomiseerde Fase III-studies, waarvan sommige al gaande zijn (bijv. NCT02862015, Multicentrische RCT van Oncothermie bij Gemetastaseerde Pancreaskanker).

6. Veiligheidsprofiel en Kwaliteitsgecorrigeerde Levensjaren (QALY): De Hoge Therapeutische Index van HT

De Hoge Therapeutische Index van HT

Brede klinische acceptatie hangt af van het behoud van een gunstige therapeutische index. *Het Fase III-bewijs ondersteunt overweldigend het feit dat HT aan deze vereiste voldoet, zonder de ernstige toxiciteit significant te verhogen.*

6.1. Analyse van Systemische Toxiciteit (Graad 3–4)

De systematische analyse van gerandomiseerde studies bevestigt dat HT de *systemische toxiciteit* veroorzaakt door RT of CHT *niet verergert*:

• Baarmoederhalskanker (LACC): Er werd geen significant verschil waargenomen in acute of late toxiciteit van graad 3–4 (RR ≈ 1,0).
• Rectumcarcinoom: Het toxiciteitsprofiel was vergelijkbaar. Er werd geen toename van ernstige cutane of gastro-intestinale reacties van graad 3–4 gevonden.
• Pancreaskanker (mHT): Verhoogde de hematologische, hepatische, pulmonale of metabole toxiciteit toegeschreven aan chemotherapie niet.

6.2. Bijwerkingen Specifiek voor Hyperthermie-Modaliteiten

Bijwerkingen die direct verband houden met hyperthermie zijn overwegend gelokaliseerd en meestal beheersbaar:
● Locoregionale HT (L-R HT): Bijwerkingen van graad 3–4 werden gemeld in 10% tot 32% van de recidiverende borstkankergevallen, voornamelijk gerelateerd aan lokale cutane reacties (milde brandwonden of ongemak).
● RF-Gemoduleerde Hyperthermie (mHT): mHT heeft een bijzonder gunstig veiligheidsprofiel. In de pancreaskankerstudie werden bijwerkingen slechts in 2,6% van de mHT-sessies gemeld, waaronder cutane pijn van graad 1 of brandwonden van graad 1–2 (1,1% van de gevallen), die snel verdwenen.
● HIVEC-1 Studie (Blaaskanker): Hoewel ernstige bijwerkingen vergelijkbaar waren tussen de groepen (p = 0,5), waren de totale bijwerkingen (voornamelijk lokaal ongemak en krampen) iets hoger in de HT-arm (35%–48% versus 33% controle, p = 0,05), wat gelokaliseerde maar onbeduidende effecten op het gebied van ernstige morbiditeit bevestigt.

6.3. Impact op Kwaliteitsgecorrigeerde Levensjaren (QALY)

Door de toename in levensduur te combineren met de kwaliteit van leven, biedt het QALY-concept (Quality-Adjusted Life Years) een economisch en menselijk perspectief op het therapeutische voordeel. De gedocumenteerde klinische voordelen van HT – verbeterde overleving, hogere CR-rates en superieure lokale controle – wijzen op een hoge waarschijnlijkheid van lange-termijn kostenbesparingen en een verbetering in QALY voor patiënten, wat het argument voor klinische acceptatie versterkt.
Tabel 3 vergelijkt het veiligheidsprofiel van HT-integratie met standaardbehandeling.

Tabel 3: Vergelijking van Veiligheid en Toxiciteit (HT-Integratie vs. Standaardbehandeling)

7. Conclusies, Klinische Integratie en Toekomstige Richtingen

7.1. Samenvatting van Definitieve Niveau 1A Indicaties

De rigoureuze analyse van de literatuur op basis van gerandomiseerde Fase III-studies en meta-analyses bevestigt dat hyperthermie geen experimentele therapie is, maar een essentieel onderdeel van de multimodale oncologie voor bepaalde tumorlocaties.
HT beschikt over Niveau 1A bewijs voor definitieve voordelen in overleving, ziektevrije overleving en complete respons bij de behandeling van wekedelensarcoom, lokaal gevorderde baarmoederhalskanker, hoofd-hals tumoren, rectum-/anale carcinoom, melanoom (locoregionale ziekte) en thoraxwandrecidief van borstkanker [2]. Voor deze indicaties moet HT worden beschouwd als een onmisbaar onderdeel van de multimodale standaardtherapie.

7.2. Nuances in Werkzaamheid en Technisch Belang

De werkzaamheid van de HT-behandeling is sterk afhankelijk van technische precisie en de verwarmingsmodaliteit. Het opmerkelijke en consistente succes van locoregionale HT bij diepe solide tumoren (bijv. LACC, HNC) staat in contrast met de gemengde resultaten verkregen door HIVEC bij IR-NMIBC.
Dit contrast onderstreept dat het optimale klinische voordeel niet alleen wordt behaald door de toepassing van warmte, maar een rigoureuze kwaliteitsborging (QA) en technische optimalisatie vereist om een uniforme en biologisch effectieve thermische dosis in het gehele tumorvolume te garanderen. Gegevens suggereren ook dat het HT-voordeel kan worden gestratificeerd op basis van risico, waarbij het het meest uitgesproken is in omgevingen met hoge resistentie, zoals recidiverende aandoeningen, hoogrisico sarcomen of BCG-refractaire NMIBC.

7.3. Veelbelovende Indicaties en Toekomstige Klinische Studies

7.3.1. Pancreaskanker

Vergelijkende observationele gegevens die *een verdubbeling van de mediane OS (van 9 naar 20 maanden) voor gemoduleerde RF-hyperthermie (mHT) + CHT bij gemetastaseerde pancreaskanker aangeven, vertegenwoordigen een extreem sterk klinisch signaal.* Deze resultaten rechtvaardigen de dringende start van internationale gerandomiseerde Fase III-studies (zoals NCT02862015) om deze algehele overlevingsvoordelen op het hoogste bewijsniveau te bevestigen.

7.3.2. Integratie met Immuno-Oncologie

Aangezien HT immunologisch “koude” tumoren omzet in “hete” (ontstoken) tumoren door HSP’s vrij te geven en T-cellen te conditioneren, moeten toekomstige Fase III-studies de synergie van HT met moderne immunotherapeutische middelen, zoals checkpoint-remmers, onderzoeken. Deze combinatie zou de immuuntherapie-respons kunnen versterken, vooral bij voorheen refractaire tumoren.

Klinische Ervaring (E-E-A-T):

Bij Andromedichyperthermia onderzoeken we deze Niveau 1A protocollen (zoals de Hyperthermie + CCRT + BRT-combinatie voor LACC) als een behandelingsstandaard en vertalen we de bewezen voordelen van klinische studies direct naar de geïndividualiseerde behandelplannen van onze patiënten.

7.4. Standaarden voor Klinische Acceptatie

De succesvolle institutionele implementatie van HT vereist multidisciplinaire expertise (medische fysici, radio-oncologen, chemotherapeuten) en strikte naleving van thermische dosimetrieprotocollen. Om Niveau 1A resultaten te reproduceren, moeten behandelcentra internationale richtlijnen en standaarden volgen die zijn ontwikkeld door gespecialiseerde organisaties.

Tabel 4: Opkomende Indicaties en Fase II-/Observationele Gegevens (Overlevingseindpunten)

8. Veelgestelde Vragen (FAQ) over Oncologische Hyperthermie

V: Is Hyperthermie een experimentele behandeling in de oncologie?

A: Nee. Hyperthermie (HT) is een bewezen behandeling die *Niveau 1A bewijs* bezit (gebaseerd op gerandomiseerde Fase III-studies en meta-analyses) voor belangrijke oncologische indicaties, zoals: wekedelensarcoom, baarmoederhalskanker, recidiverende borstkanker, maligne melanoom, rectumcarcinoom, blaaskanker en hoofd-hals tumoren (HNC).

V: Wat is de optimale bedrijfstemperatuur voor Hyperthermie?

A: De optimale bedrijfstemperatuur ligt tussen *39 °C en 45 °C*. Dit “therapeutische venster” is niet gericht op directe vernietiging (ablatie), maar maximaliseert het biologische sensibilisatie-effect van kankercellen ten opzichte van chemo- en radiotherapie.

V: Verhoogt Hyperthermie de toxiciteit van chemo- of radiotherapie?

A: De analyse van Fase III-studies bevestigt dat de toevoeging van Hyperthermie *de ernstige systemische toxiciteit (graad 3-4) niet significant verhoogt*. Bijwerkingen gerelateerd aan HT zijn overwegend gelokaliseerd en gemakkelijk beheersbaar (bijv. milde huidreacties).

V: Hoe verbetert Hyperthermie de Radiotherapie?

A: Hyperthermie fungeert als een krachtige radiosensibilisator via twee sleutelmechanismen: *1)* Het remt DNA-reparatiemechanismen die door straling zijn beschadigd, en *2)* Het verbetert de bloedstroom en tumoroxygenatie, waardoor voorheen resistente cellen veel gevoeliger worden voor bestraling.

V: Welke kankertypes profiteren het meest van Hyperthermie?

A: Volgens Niveau 1A bewijs zijn overlevingsvoordelen aangetoond voor: *Wekedel Sarcoom, Baarmoederhalskanker, Recidiverende Borstkanker, Maligne Melanoom, Rectumcarcinoom, Blaaskanker en HNC.*

Citaten (De citaattekst blijft zoals aangegeven)
1. A Review of the Current Clinical Evidence for Loco-Regional Moderate Hyperthermia in the Adjunct Management of Cancers, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/

2. Full article: Systematic review of the registered clinical trials for oncological hyperthermia treatment – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2022.2076292

3. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinary cancer care. – Jefferson Digital Commons, https://jdc.jefferson.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1070&context=radoncfp

4. Full article: Hyperthermia and immunotherapy: clinical opportunities – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2019.1653499

5. Hyperthermia reduces cancer cell invasion and combats chemoresistance and immune evasion in human bladder cancer – PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575926/

6. Hyperthermic Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive …, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

7. Recirculating hyperthermic intravesical chemotherapy with mitomycin C (HIVEC) versus BCG in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8994727/

8. Full article: Efficacy of HIVEC in patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer who are contraindicated to BCG and in patients who fail BCG therapy – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2021.2002435

9. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3 – PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8984886/

10. Meta-Analysis of Modulated Electro-Hyperthermia and Tumor Treating Fields in the Treatment of Glioblastomas – MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880

11.Modulated Electrohyperthermia in Integrative Cancer Treatment for Relapsed Malignant Glioblastoma and Astrocytoma: Retrospective Multicenter Controlled Study, Retrospective study , Author:

Klinische studie met andromedische hyperthermie – congres van de European Society for Hyperthermic Oncology 2014 

Invoering:

Dit is de eerste klinische studie die diepe lokale hyperthermie combineert met standaard kankerbehandelingen in Spanje en Andalusië.

Materialen en methoden:

Doelstellingen:

Ten eerste: het analyseren van de klinische voordelen, behandelrespons, haalbaarheid en het comfort van hyperthermie in combinatie met standaard kankerbehandelingen binnen het openbare gezondheidszorgsysteem.
Ten tweede: het analyseren van overleving, kwaliteit van leven en toxiciteit (algemene en specifieke kankerhyperthermie).

Opzet: Een prospectieve, quasi-experimentele case-controlstudie waarin hyperthermiebehandelingen (6-10 sessies, met een frequentie van 2-3 per week) werden toegediend in combinatie met standaard radiotherapie (RT), chemotherapie (CT) of een combinatie van beide. Patiënten met primaire tumoren op 9 locaties of met gemetastaseerde tumoren, behandeld met radicale of gecombineerde behandeling, werden retrospectief vergeleken met twee controlegevallen die in het voorgaande jaar waren behandeld.

Twee fasen: eerste leerfase (20 patiënten). Tweede actieve behandelfase, met 97 patiënten, vergeleken met 196 controles die in 2012 in beide ziekenhuizen werden behandeld met radiotherapie of QT-intervaltherapie zonder hyperthermie (totaal 293 patiënten).

Negen tumorlocaties:

• Baarmoederhals, prostaat, blaas
• Alvleesklier, niet-operabele hoofd- en halsoperatie
• Hersentumoren, preoperatief rectum
• Inoperabele neoadjuvante behandeling voor gevorderde borstkanker
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
• Palliatieve behandeling op verschillende locaties

Resultaten:

Voorlopige gegevens van de lijst: 22 patiënten (9 in het Juan Roman Jimenez-ziekenhuis en 13 in het Carlos Haya-ziekenhuis).

Geslacht: 13 mannen en 9 vrouwen.

Gemiddelde leeftijd: 55 jaar (34-76 jaar).

Locatie van de tumor: glioblastoom (2c), hoofd en hals (7c), preoperatief rectum (3c), borst (3c1), long (11c), prostaat (4c), baarmoederhals (lc), sacro-iliacale botmetastasen.

Behandeling: HyDeep 600WM hyperthermie-apparaat (Andromedic) voor 10 sessies, 2-3 keer per week, met een duur van 1 uur, waarbij tussen 150 W en 400 W wordt gebruikt, afhankelijk van de locatie waar de standaard oncologische behandeling plaatsvindt.

Redenen voor het staken van de behandeling:

Ziekenhuis Juan R Jiménez in Huelva: 3 gevallen, infectie in plaats van behandeling (cellulitis bij endeldarmkanker), baarmoederbloeding (baarmoederhalskanker) en vrijwillige stopzetting.

Ziekenhuis C Haya de Melaga: 2 patiënten, 1 in de 6e sessie, die het goed heeft verdragen, en een andere in de 6e sessie, dankzij goed te verdragen vooruitgang.

Uitkomst voor de patiënt: 19 patiënten zijn nog in leven en wachten op evaluatie van de respons. 3 patiënten zijn overleden als gevolg van ziekteprogressie (2 patiënten kregen uitsluitend chemotherapie en HT, vanwege een terugval van de tumor in het eerder bestraalde hoofd-halsgebied, en een andere patiënt met een terugval van de faryngeale tumor kreeg palliatieve bestraling en HT).

Tolerantie: 81,2% van de patiënten (18 p.) gaf aan tevreden of zeer tevreden te zijn, en 18,8% (4 p.) gaf aan acceptabel te zijn.

Toxiciteit: Bij 8 van de 22 patiënten (36,3%) trad brandende toxiciteit van graad 1 op. Bij 66,6% trad geen toxiciteit op. Pijn/premix in het te behandelen gebied, graad 1 (bij een gezwollen borst), bij één patiënt.

Uit onze voorlopige ervaringen blijkt dat de behandeling in een openbaar ziekenhuis mogelijk is, in de routinematige zorg zonder dat er buitengewone middelen nodig zijn en met een hoge tolerantie.

CONCLUSIES: De behandeling is haalbaar en comfortabel voor 81,2% van onze patiënten in de openbare gezondheidszorg, met milde toxiciteit bij 33% als gevolg van de hyperthermiebehandeling. Een goede patiëntenselectie is cruciaal.

Samenvatting van de klinische proef

Doel: Het doel van deze klinische studie is om voor het eerst de rol van regionale diepe hyperthermie in combinatie met radiotherapie en systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen met een slechte prognose (GPI≤2,5) te beoordelen.

Methoden: Patiënten met bevestigde cerebrale metastasen en geclassificeerd als GPI-score ≤ 2,5 werden opgenomen in deze prospectieve studie. De stratificatie vóór de behandeling werd gedefinieerd als patiënten met een GPI-score van 0-1 (groep A) en patiënten met een GPI-score van 1,5-2,5 (groep B). HT werd tweemaal per week toegepast, zestig minuten per sessie, tijdens RT met behulp van een regionaal capacitief apparaat ( Andromedic HyDeep 600WM hyperthermie-apparaat ) met een radiofrequentie van 13,56 MHz.

Resultaten: Tussen juni 2015 en juni 2017 werden 15 patiënten en in totaal 49 hersenmetastasen opgenomen in het protocol. Alle patiënten ontvingen alle HT-sessies zoals gepland. RT en systemische therapie werden ook voltooid zoals voorgeschreven. De tolerantie voor de behandeling was uitstekend en er werd geen toxiciteit geregistreerd. Patiënten met een HT-effectieve behandeltijd langer dan de mediaan (W90time>88%) vertoonden een betere acturiale PFS na 6 en 12 maanden (respectievelijk 100% en 66,7%) vergeleken met patiënten met een kortere behandeltijd (respectievelijk 50% en 0%) (p<0,031). De mediane OS was 6 maanden (bereik 1-36 maanden). Stratificatie op basis van GPI-score liet een mediane OS zien van 3 maanden (CI 95% 2,49-3,51) in groep A en 8,0 maanden (CI 95% 5,1510,41) in groep B (p=0,035).

Conclusies: Regionale hyperthermie is een haalbare en veilige techniek die in combinatie met beademing kan worden gebruikt bij patiënten met hersenmetastasen, waardoor de progressievrije overleving (PFS) en de overleving bij patiënten met hersenmetastasen met een slechte prognose worden verbeterd.

In onze studie werden 49 hersenmetastasen van 15 patiënten opgenomen die tot de meest ongunstige GPA-groepen behoorden: 6 patiënten hadden een score van 0-1 (groep A) en 9 patiënten hadden een score van 1,5-2,5 (groep B). Alle patiënten werden behandeld met een combinatie van radiotherapie en regionale HT. De eerste conclusie van onze studie is dat gecombineerde radiotherapie en regionale HT een goed verdragen behandeling is bij patiënten met hersenmetastasen. Alle behandelingen werden toegediend zoals voorgeschreven .

Er werd geen toxiciteit als gevolg van HT geregistreerd. Byun et al. [13] daarentegen beschreven in hun onderzoek met intraoperatieve HT in een relevant aantal gevallen toevallen en wondinfectie als complicaties van de gecombineerde behandeling. Diepe hyperthermie lijkt gemakkelijker en veiliger toe te dienen dan gecompliceerde intraoperatieve behandelingen .

De kwaliteit van de HT-behandeling (W90-tijd >88%) bleek de sterkste voorspellende factor voor overleving. Patiënten die meer dan 88% van de behandeltijd kregen met 90% van het voorgeschreven vermogen (150W) hadden dus uitstekende PFS-percentages, wat de rol van HT bij het sensibiliseren van tumoren voor radiochemotherapie erkent [4-7].

Volgens de algehele overleving bedroeg de mediane algehele overleving in onze serie 6 maanden, wat de slechte resultaten van de standaardbehandeling in deze gevallen verbeterde [3]. De associatie van hyperthermie met RT +/- systemische behandeling resulteerde in een kans van 53,1% om na 6 maanden in leven te blijven en 30,6% na 12 maanden bij onze patiënten met hersenmetastasen in het beenmerg .