Terapeutyczna Integracja Hipertermii w Nowoczesnej Onkologii: Krytyczna Analiza Badań Fazy III i Metaanaliz (Punkty Końcowe OS, DFS, CR)

1. Streszczenie Wykonawcze i Fundamentalne Zasady Hipertermii (HT)

Hipertermia Onkologiczna (HT), zdefiniowana jako kontrolowane zastosowanie ciepła w temperaturach pomiędzy 39 °C a 45 °C, stanowi modalność terapeutyczną wspomagającą, która wykazała znaczące korzyści kliniczne, potwierdzone dowodami Poziomu 1A (randomizowane badania Fazy III i metaanalizy), dla szeregu zaawansowanych i nawracających guzów litych.

1.1. Klasyfikacja i Modalności Hipertermii Onkologicznej

1.1.1. Hipertermia Lokoregionalna (L-R HT)

Metoda ta jest stosowana do głębokiego nagrzewania guzów w miednicy, klatce piersiowej i jamie brzusznej. Powszechnie stosowane techniki obejmują pojemnościowe systemy częstotliwości radiowej (RF) i systemy promieniujące z dostrajaniem macierzy anten. Metody te mają na celu skierowanie energii cieplnej w głąb w celu osiągnięcia temperatur terapeutycznych w objętości guza, utrzymując zdrowe tkanki w granicach tolerancji. Celem jest osiągnięcie jak najbardziej jednorodnego (izotermicznego) nagrzewania całej masy guza.

1.1.2. Hipertermia Modulowana RF (mHT)

Modulowana hipertermia RF (mHT) stanowi odrębne, nieinwazyjne podejście. W przeciwieństwie do tradycyjnego ogrzewania izotermicznego, mHT wykorzystuje sprzężenie pojemnościowe o częstotliwości nośnej 13,56 MHz, modulowane fluktuacjami czasu fraktalnego. Zasada działania opiera się na *skoncentrowanym przenoszeniu energii na poziomie błony komórkowej*. Wysokie straty dielektryczne (high dielectric loss) występują preferencyjnie w błonach komórek nowotworowych (ze względu na ich zmienione właściwości elektryczne), tworząc specyficzny gradient temperatury, który aktywuje szlaki apoptotyczne. Ten mechanizm nagrzewania „od wewnątrz na zewnątrz” prowadzi do wyższych temperatur wewnątrz guza i zmniejszonego uszkodzenia normalnej tkanki, co zasadniczo odróżnia go od standardowych metod promieniujących lub pojemnościowych.

1.1.3. Hipertermia Śródmiąższowa (Interstycjalna)

Modalność ta obejmuje inwazyjne dostarczanie ciepła, często za pomocą anten, prętów lub nasion wprowadzanych bezpośrednio do guza. Jest stosowana głównie w leczeniu guzów mózgu (glejaków) lub nawracających zmian powierzchniowych.

1.2. Dlaczego Okno Terapeutyczne 39–45 °C Działa? (Mechanizmy Biologiczne)

Skuteczność kliniczna HT na poziomie Fazy III jest nierozerwalnie związana ze zrozumieniem jej złożonych mechanizmów biologicznych. Mechanizmy te wykraczają poza proste niszczenie komórek, pozycjonując HT jako *wielofunkcyjny uczulacz* standardowych terapii.

Optymalna temperatura *39–45 °C* jest wybierana, ponieważ maksymalizuje nierównowagę komórkową specyficzną dla guza. Ogólny sukces zaobserwowany w badaniach randomizowanych opiera się na tej roli uczulającej, która zwiększa skuteczność radioterapii (RT) i chemioterapii (CHT) poprzez interakcję z mikrośrodowiskiem guza i maszynerią komórkową.

2. Mechanizmy Działania: Jak Hipertermia Wzmacnia Leczenie Onkologiczne?

Doskonała skuteczność kliniczna terapii skojarzonej jest wynikiem solidnej synergii biologicznej, która przeciwdziała oporności guza na wielu poziomach.

2.1. Radiouczulanie: Przezwyciężanie Oporności Guza i Naprawy DNA

Hipertermia jest uważana za potężny radiouczulacz, który przeciwdziała dwóm głównym przyczynom niepowodzenia radioterapii:

1. Inhibicja Naprawy DNA: HT hamuje mechanizmy naprawy DNA uszkodzonego przez promieniowanie, zapewniając bardziej wydajną i nieodwracalną śmierć komórki.
2. Dotlenienie Mikrośrodowiska: HT zwiększa przepływ krwi i poprawia dotlenienie guza, zmniejszając frakcję hipoksyjną (oporną na promieniowanie).

Ta funkcjonalna modyfikacja mikrośrodowiska guza sprawia, że wcześniej oporne komórki nowotworowe stają się znacznie bardziej wrażliwe na konwencjonalne napromienianie. Ta zmiana mikrokrążenia jest kluczowym czynnikiem leżącym u podstaw *wysokich wskaźników kontroli lokoregionalnej i CR udokumentowanych w schematach chemioradioterapii z hipertermią (CCRT+HT) w przypadku guzów, takich jak miejscowo zaawansowany rak szyjki macicy (LACC) i guzy głowy i szyi (HNC)*.

2.2. Chemiouczulanie: Poprawa Transportu Leków i Wchłaniania Komórkowego

2.2.1. Synergia i Addytywność z Kluczowymi Środkami

HT wykazuje silne efekty synergistyczne z niektórymi klasami kluczowych chemioterapeutyków onkologicznych. W szczególności HT działa synergistycznie ze środkami opartymi na platynie (cisplatyna, karboplatyna) i mitomycyną C. HT ma również działanie addytywne ze środkami takimi jak doksorubicyna, cyklofosfamid i gemcytabina.

2.2.2. Wzmocnienie Farmakokinetyczne

HT optymalizuje dostarczanie leku na poziomie guza poprzez zwiększenie transportu leku do guzów i węzłów chłonnych (LN). W przypadku mHT, mechanizm zlokalizowanego ogrzewania na poziomie błony komórkowej może wzmacniać wewnątrzkomórkowe wchłanianie chemioterapeutyków.

2.3. Immunomodulacja: Przekształcanie „Zimnego” Guza w „Gorący” (Immunogenny)

Coraz bardziej uznanym mechanizmem działania jest zdolność HT do modulowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, skutecznie przekształcając immunologicznie „zimne” guzy w guzy „gorące” (zapalne).

HT działa jako *”szczepionka przeciwguzowa in situ”* poprzez indukowanie uwalniania białek szoku cieplnego (HSP) i antygenów nowotworowych. Białka HSP, takie jak HSP70, działają jako sygnały zagrożenia i ułatwiają wychwyt antygenów przez komórki dendrytyczne (DC). Ten immunomodulujący proces prowadzi do zwiększonej lizy komórek nowotworowych przez komórki Natural Killer (NK) i limfocyty T CD8+. Ponadto HT poprawia ekspresję molekuł adhezji komórkowej (CAM), ułatwiając ruch limfocytów do miejsca guza.

Tabela 1 podsumowuje mechanistyczne interakcje hipertermii ze standardowymi terapiami onkologicznymi.

Tabela 1: Mechanizmy Interakcji Hipertermii ze Standardowymi Terapiami Onkologicznymi

3. Synteza Dowodów Poziomu 1A: Wyniki Metaanaliz i Danych Zagregowanych

Solidna ocena HT opiera się na zbiorowej analizie badań Fazy III. Synteza dowodów Poziomu 1A potwierdza ogólną korzyść kliniczną HT dodanej do standardowej terapii w różnych kategoriach guzów.

3.1. Przegląd Wniosków Metaanalitycznych

Ostatnia analiza skuteczności HT, obejmująca 12 badań Fazy III, zidentyfikowała sześć badań dotyczących lokoregionalnej HT i sześć badań obejmujących hipertermiczną chemioterapię dootrzewnową (HIPEC) [2]. Spośród tych sześciu badań lokoregionalnej HT, pięć wykazało zwiększone całkowite przeżycie (OS) i/lub poprawioną całkowitą remisję (CR) dzięki dodaniu HT do standardowej chemio- i/lub radioterapii [2]. Uzasadnia to solidny konsensus naukowy popierający stosowanie HT jako uzupełnienia Poziomu 1A dla szerokiego zakresu lokoregionalnych lokalizacji guzów.

3.2. Mierzalne Zyski: Całkowite Przeżycie (OS), Całkowita Remisja (CR) i Kontrola Miejscowa

Korzyści kliniczne HT są mierzalne na krytycznych onkologicznych punktach końcowych. Dane zagregowane dla *Miejscowo Zaawansowanego Raka Szyjki Macicy (LACC)* wykazują:

• Całkowita Remisja (CR): Wskaźnik CR znacznie wzrasta po dodaniu HT (Ryzyko Względne – *RR wynoszące 0,56, 95% CI 0,39 do 0,79; **p < 0,001*).
• Kontrola Nawrotów Miejscowych: HT znacząco zmniejsza wskaźnik nawrotów miejscowych (Współczynnik Ryzyka – *HR wynoszący 0,48, 95% CI 0,37 do 0,63; **p < 0,001*).
• Całkowite Przeżycie (OS): Leczenie multimodalne z HT prowadzi do lepszego OS (HR wynoszący *0,67, 95% CI 0,45 do 0,99; **p = 0,05*).

4. Analiza Szczegółowych Badań Fazy III według Typu Nowotworu

Ta szczegółowa analiza bada *lokalizacje guzów, w których HT jest poparta najwyższej jakości randomizowanymi badaniami klinicznymi, z naciskiem na pierwotne wyniki przeżycia i odpowiedzi*.

4.1. Mięsak Tkanek Miękkich (STS)

Mięsak tkanek miękkich jest jednym ze wzorcowych wskazań do integracji HT, popartym badaniami Fazy III. Badania porównujące standardową chemioterapię neoadiuwantową z chemioterapią neoadiuwantową plus regionalna hipertermia (RHT) wykazały, że *dodanie HT prowadziło do zwiększonego przeżycia i poprawionego przeżycia wolnego od progresji miejscowej (LPFS).*
Ponadto, analiza translacyjna tych badań ujawniła ważny mechanizm immunologiczny. Wykazano, że skojarzona terapia przedoperacyjna z RHT przekształca guz z zasadniczo niezapalnego w zapalny. To przeprogramowanie mikrośrodowiska guza pozwala na zwiększoną aktywność immunologiczną przeciwnowotworową. Ten efekt sugeruje, że długoterminowa korzyść przeżycia nie wynika tylko z bezpośredniego uczulenia na chemioterapię, ale także z solidnego kondycjonowania immunologicznego, co pozycjonuje HT jako cenne narzędzie do modulacji mikrośrodowiska.

4.2. Raki Ginekologiczne: Miejscowo Zaawansowany Rak Szyjki Macicy (LACC)

Dowody na stosowanie HT w LACC, jako uzupełnienie jednoczesnej chemioradioterapii (CCRT), należą do najbardziej przekonujących w onkologii.

4.2.1. Konsensus Badawczy (CR i Nawrót Miejscowy)

Metaanalizy i dane zagregowane z randomizowanych badań systematycznie potwierdzają korzyści z terapii trójmodalnej (CCRT + HT). Analiza zagregowanych danych wykazała znacznie wyższą całkowitą remisję (CR) (RR 0,56; p < 0,001) i zmniejszony wskaźnik nawrotów miejscowych (HR 0,48; p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego. Ta doskonała kontrola lokoregionalna sprawiła, że terapia trójmodalna stała się realnym i skutecznym podejściem.

4.2.2. Kwantyfikacja Całkowitego Przeżycia (OS)

Całkowite przeżycie (OS) zostało znacząco poprawione przez połączenie CCRT z HT, z HR wynoszącym 0,67 (95% CI 0,45 do 0,99; p = 0,05).
Badanie Fazy III z Włoch z tej epoki, które oceniało RT +- HT dla raków płaskonabłonkowych szyjki macicy N3, wykazało uderzającą różnicę: *Wskaźnik CR w grupie leczenia skojarzonego wynosił 82,3% w porównaniu do 36,8% u pacjentek onkologicznych leczonych samą radioterapią* [3,4]. Długoterminowa analiza tego samego badania wykazała *5-letnie całkowite przeżycie wynoszące 55% w porównaniu do 0% w ramieniu hipertermii w porównaniu do ramienia samej radioterapii* [3,4]. Chociaż schemat kontrolny (monoterapia RT) jest uważany za gorszy według nowoczesnych standardów (które wykorzystują CCRT), te historyczne wyniki pozostają niezwykle cenne, demonstrując niezwykłą zdolność HT do radiouczulania, zwłaszcza w przypadku dużych objętości choroby węzłowej, która jest zazwyczaj silnie hipoksyjna i oporna na leczenie.

4.2.3. Dowody Uzupełniające (OS)

Najsilniejszy stopień dowodów uzupełniających jest dostarczany przez *raka szyjki macicy*, gdzie lokoregionalna hipertermia w połączeniu z radioterapią (RT) lub chemioradioterapią (CTRT) była badana w licznych randomizowanych badaniach.

Wyniki te (dowody Poziomu 1A dla raka szyjki macicy) pochodzą z metaanaliz porównujących standardowe leczenie (RT lub CTRT) z leczeniem skojarzonym (RT/CTRT + Hipertermia):

• Tytuł: Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma
• Autorzy: Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, et al.
• Link do PubMed (Aktualizacja 2010): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091593/

4.2.3.2. Metaanaliza Sieciowa (NMA): Najlepsze Strategie (Datta et al. 2019)

Badanie to wykorzystało zaawansowaną metodę (Metaanaliza Sieciowa) do porównania Hipertermii z 13 innymi interwencjami terapeutycznymi i umieściło ją wśród najlepszych opcji.

• Tytuł: Efficacy and Safety Evaluation of the Various Therapeutic Options in Locally Advanced Cervix Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
• Autorzy: Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S.
• Link do PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391522/

4.2.3.3. Badanie Fazy III: Przeżycie Wolne od Choroby (DFS) i Jakość Życia (QoL) z mEHT

Jest to jedno z nowszych badań Fazy III, które potwierdza korzyści, takie jak DFS i poprawa jakości życia (QoL) przy użyciu nowoczesnej techniki hipertermii (mEHT) jako uzupełnienia chemioradioterapii (CTRT).

• Tytuł: Effects of Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) on Two and Three Year Survival of Locally Advanced Cervical Cancer Patients
• Autorzy: Minnaar CA, Maposa I, Kotzen JA, et al.
• Link do MDPI (Dostępny Pełny Tekst): https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/656

W przypadku miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, dodanie hipertermii lokoregionalnej nie tylko zwiększa szansę na miejscową eradykację guza (CR), ale ma również znaczący pozytywny wpływ na długoterminowe przeżycie (OS i DFS).

4.3. Guzy Głowy i Szyi (HNC)

Hipertermia lokoregionalna jest leczeniem Poziomu 1A dla różnych guzów głowy i szyi, w tym nawrotów i zaawansowanych stadiów, gdzie kontrola miejscowa ma bezpośredni wpływ na jakość życia i przeżycie.

4.3.1. Dane z Randomizowanych Badań Fazy III

Prospektywne, randomizowane badania Fazy III udokumentowały wyraźne korzyści z połączenia chemioradioterapii (CRT) z HT w porównaniu do samego CRT w raku nosogardła (NPC).
● Kang 2013 (NPC): To badanie Fazy III wykazało znaczną poprawę. *5-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS) wzrosło z 25,5% do 51,3% (p < 0,005), a **5-letnie OS wzrosło z 50% do 68,4% (p < 0,005)*. Wskaźnik CR również wzrósł z 62,8% do 81,6%.
● Huilgol 2010 (Jama Ustna/Ustna Część Gardła/Krtań Dolna): Całkowitą remisję zaobserwowano u *42,4% w grupie samej radioterapii, w porównaniu do 78,6% w grupie leczonej HT*. Różnica była istotna statystycznie (< 0,05). Analiza przeżycia Kaplana-Meiera również wykazała znaczącą poprawę na korzyść radioterapii-HT.

Znaczące i stałe zyski w DFS i OS w HNC, gdzie wskaźniki nawrotów miejscowych są często wysokie, podkreślają, że HT jest skuteczne w przezwyciężaniu miejscowej oporności na promieniowanie, stając się w ten sposób niezbędnym składnikiem intencji leczenia radykalnego [5].

4.4. Raki Przewodu Pokarmowego: Rak Odbytnicy i Odbytu

Integracja HT z neoadiuwantową chemioradioterapią (CRT) w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy wykazała kluczowe korzyści w kontroli lokoregionalnej i przeżyciu.

4.4.1. Wyniki Fazy III w Raku Odbytnicy

Prospektywne randomizowane badanie *Ott 2019* porównało CRT z CRT + HT i wykazało znaczącą 5-letnią poprawę w ramieniu HT:
● Całkowite Przeżycie (OS): 95,8% vs. 74,5% (P = 0,045).
● Przeżycie Wolne od Choroby (DFS): 89,1% vs. 70,4% (P = 0,027).
● Przeżycie Wolne od Nawrotów Miejscowych (LRFS): 97,7% vs. 78,7% (P = 0,006).

4.4.2. Odpowiedź Patologiczna i Implikacje Kliniczne

Wskaźnik patologicznej całkowitej remisji (pCR) również poprawił się po dodaniu HT, *przy czym metaanaliza wykazała wzrost z 16% (CRT) do 22,5% (CRT+HT, p = 0,043).*
Co najważniejsze, doskonały wskaźnik LRFS (97,7%) i poprawa przeżycia bez kolostomii (87,7% vs. 69,0%, P = 0,016) podkreślają rolę HT nie tylko w miejscowej sterylizacji guza, ale także w strategiach zachowania zwieracza.

4.5. Czerniak Złośliwy (Choroba Lokoregionalna)

Fundamentalne badanie Fazy III (Overgaard et al., 1995) wykazało, że połączenie radioterapii z HT poprawia całkowitą remisję i OS w zaawansowanym czerniaku.

Kluczowe Wyniki: RT + Hipertermia vs. Sama Radioterapia

Europejskie badanie wieloośrodkowe randomizowało 134 przerzutowe lub nawracające zmiany czerniaka u 70 pacjentów do otrzymania albo samej radioterapii, albo radioterapii, po której następowała hipertermia (43 °C przez 60 minut).

1. Kontrola Miejscowa Guza (Pierwotny Punkt Końcowy)

Głównym wynikiem była znacząca poprawa długoterminowej kontroli miejscowej guza.

• Wniosek: Dodanie HT poprawiło kontrolę miejscową guza po 2 latach o *18 punktów procentowych*.

2. Analiza Wieloczynnikowa (Czynniki Rokownicze)

Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa potwierdziła, że *Hipertermia* była najważniejszym czynnikiem rokowniczym dla kontroli miejscowej po 2 latach.

• Wniosek: To pokazuje, że korzyść uzyskana przez HT jest niezależna i co najmniej tak samo ważna, jak zastosowana dawka promieniowania i rozmiar guza.

3. Przeżycie (Kontrola Miejscowa jest Lecząca)

Badanie zaobserwowało silny związek między pomyślną kontrolą miejscową a długoterminowym przeżyciem:

• 5-letnie Całkowite Przeżycie: Całkowity wskaźnik wynosił 19%.
• 5-letnie Przeżycie dla Pacjentów z Całkowicie Kontrolowaną Chorobą: Wzrosło do *38%*.
• Wniosek: Pomyślna kontrola miejscowa pojedynczych lub nielicznych zmian przerzutowych miała *znaczący potencjał leczący*, co podkreśla wagę zwiększonej skuteczności miejscowej oferowanej przez HT.

4. Toksyczność i Bezpieczeństwo

• Dodanie ciepła *nie zwiększyło znacząco ostrych lub późnych reakcji na promieniowanie*.
• Leczenie ciepłem było ogólnie *dobrze tolerowane*.

Uwaga: Badanie odnotowało trudności w osiągnięciu celu protokołu termicznego (43 °C), co udało się tylko w 14% zabiegów, co sugeruje, że rzeczywista korzyść mogłaby być jeszcze większa przy zoptymalizowanych protokołach nagrzewania.

Biorąc pod uwagę, że czerniak jest chorobą silnie immunogenną i był jednym z pierwszych celów immunoterapii, wykazana zdolność HT do wywoływania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i poprawy kontroli miejscowej otwiera znaczące możliwości kliniczne integracji z nowymi środkami immuno-onkologicznymi, wzmacniając skuteczność blokerów punktów kontrolnych [4].

4.6 Nawracający Rak Piersi

4.6.1. Metaanaliza Potwierdza Skuteczność Termoradioterapii w Nawracającym Raku Piersi

Metaanaliza konsoliduje dane z badań Fazy III, demonstrując wskaźnik całkowitej remisji (CR) zgłaszany dla terapii skojarzonej (Radioterapia + Hipertermia) w przypadku *lokoregionalnego nawracającego raka piersi (LRBC)*.

Jest to badanie, które potwierdza wnioski dotyczące dowodów Poziomu 1A, w tym wskaźniki *CR wynoszące 60–66%* dla leczenia skojarzonego:

Badanie: Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis.

• Autorzy: Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S.
• Opublikowane w: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2016.
• Wniosek: Termoradioterapia (RT + Hipertermia) zwiększa wskaźnik całkowitej remisji (CR) o około *22%* w porównaniu do samej radioterapii; w badaniach porównujących te dwie ramiona leczenia, całkowita remisja (CR) wynosząca *60,2%* została osiągnięta przy użyciu RT + Hipertermii (HT), w porównaniu do 38,1% przy użyciu samej RT (Radioterapia), podczas gdy w przypadku ponownego napromieniania z hipertermią osiągnięto wskaźnik CR wynoszący *66,6%*.

4.6.2 Nawrót Raka Piersi na Ścianie Klatki Piersiowej

Hipertermia, zazwyczaj w połączeniu z RT, ma dowody Poziomu 1A w leczeniu nawrotu raka piersi na ścianie klatki piersiowej.
To połączenie jest szczególnie cenne w kontekście nawrotów na ścianie klatki piersiowej, gdzie opcje leczenia są często ograniczone. Badania wykazują wysokie wskaźniki całkowitej remisji (CR), wahające się od 40% do 86%, oraz wskaźniki kontroli miejscowej (LC) między 70% a 76%, gdy RT jest łączona z HT. Ponadto, 5-letnie wskaźniki OS dla tego nawracającego stanu mogą sięgać 50%.
Połączenie RT+HT oferuje skuteczną strategię miejscową dla paliacji i długoterminowej kontroli, często zmniejszając potrzebę terapii ratującej o wysokiej dawce lub radykalnej operacji.

4.6.3. Ogólny Trend w Terapii Lokoregionalnej – Inne Wskazania Onkologiczne z Dowodami Poziomu 1

Rozszerzenie wniosków na terapie lokoregionalne:

• Konsolidacja Dowodów: Druga systematyczna recenzja (pierwsza to Hildenbrandt et al) pokazuje, że *5 z 6 badań Fazy III* (skupiających się na guzach powierzchownych i lokoregionalnych – w tym raku piersi, głowy i szyi, czerniaku) wykazało wzrost *Całkowitego Przeżycia (OS)* i/lub *Całkowitej Remisji (CR)*, gdy Hipertermia została dodana do standardowego leczenia.
• Zastosowania Paliatywne: Badania wspominają, że Hipertermia, połączona z RT, prowadziła do znacznego wzrostu *całkowitej remisji bólu* w przypadkach bolesnych przerzutów do kości, co stanowi ważną poprawę jakości życia (QoL) pacjentów.

4.7. Rak Pęcherza Moczowego: Hipertermiczna Chemioterapia Dopęcherzowa (HIVEC)

Hipertermiczna chemioterapia dopęcherzowa (HIVEC) obejmuje stosowanie nagrzewania (zazwyczaj do 43 °C) mitomycyny C (MMC) podczas wlewów do pęcherza w przypadku nie-mięśniowo inwazyjnego raka pęcherza moczowego (NMIBC) [6].

4.7.1. Wyniki Badania HIVEC-1 Fazy III

Badanie HIVEC-1, randomizowane badanie Fazy 3, miało na celu porównanie przeżycia wolnego od nawrotów (RFS) z normotermiczną MMC w porównaniu do hipertermicznej MMC (43 °C przez 30 lub 60 minut) u pacjentów z IR-NMIBC (NMIBC o pośrednim ryzyku) [6].
Pierwotny punkt końcowy (RFS): RFS po 24 miesiącach w populacji intent-to-treat (ITT) wynosiło 77% w grupie kontrolnej (normotermia) w porównaniu do 82% (HT 30 min) i 80% (HT 60 min). Badanie wykazało, że HT nie była statystycznie lepsza od normotermicznej MMC pod względem RFS po 24 miesiącach, z wartością p wynoszącą 0,6 [6].
Implikacja Kliniczna: Brak wyższości w IR-NMIBC sugeruje, że populacja o pośrednim ryzyku może niewystarczająco korzystać z synergii termiczno-chemicznej, lub że określone protokoły termiczne (np. stały czas trwania) zastosowane w badaniu były suboptymalne.

4.7.2. Niuanse i Przeżycie Wolne od Progresji

W przeciwieństwie do wyniku RFS dla IR-NMIBC, dane z innych badań podkreślają korzyści dla pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza tych, u których terapia BCG zakończyła się niepowodzeniem. Analiza wykazała *znacząco lepsze przeżycie wolne od progresji (PFS) dla HIVEC w porównaniu do BCG (95,7% vs 71,8%; p = 0,043) w analizie ITT [7]*. Potwierdza to, że skuteczność HT w raku pęcherza moczowego krytycznie zależy od stratyfikacji pacjentów.

Tabela 2 podsumowuje kluczowe kliniczne wyniki Fazy III dla integracji hipertermii.

Tabela 2: Kluczowe Kliniczne Wyniki Fazy III dla Hipertermii w Onkologii (HT + Standardowe Leczenie vs. Samo Standardowe Leczenie)

5. Dowody w Agresywnych i Nawracających Stanach (Wschodzące Wskazania)

Ten rozdział analizuje trudne lokalizacje guzów, w których dowody Poziomu 1A są ograniczone lub w trakcie rozwoju, ale gdzie wysokiej jakości badania porównawcze wskazują na istotną rolę HT, zwłaszcza za pośrednictwem mHT.

5.1. Glejaki (Glejak Wielopostaciowy – GBM i Gwiaździak – AST)

Glejaki, w szczególności Glejak Wielopostaciowy (GBM), są znane ze swojej skrajnej oporności na leczenie. Historyczne randomizowane badanie z 1998 roku, oceniające dawkę uzupełniającą brachyterapii +- Hipertermia dla GBM, udokumentowało korzyść przeżycia na korzyść ramienia skojarzonego [9].

5.1.1. Dane dotyczące Hipertermii Modulowanej RF (mHT)

Nowsze metaanalizy sugerują, że zarówno mEHT, jak i Pola Leczenia Guza (TTF) mogą poprawić przeżycie w glejaku wielopostaciowym [10]. Korzyść wydaje się być największa u nowo zdiagnozowanych pacjentów. Na przykład, *1-roczny wskaźnik przeżycia* w badaniach mHT dla *nowo zdiagnozowanych pacjentów wynosił 73% w porównaniu do 37% w ramieniu kontrolnym* (p = 0,0021) [10].
W przypadku nawracających stanów, *porównawcza analiza obserwacyjna wykazała, że mHT zapewniała dłuższe OS (GBM mediana 14 miesięcy vs. 12 miesięcy, p=0,026). W przypadku gwiaździaków (AST) mHT wykazała znaczącą korzyść ze średnim/mediana OS wynoszącym 72/91,6 miesięcy w porównaniu do 17/34 miesięcy w grupie najlepszego wsparcia paliatywnego (p=0,0006). Nawet w przypadku nawracającego GBM, pacjenci leczeni mHT mieli 5-letnie OS wynoszące 3,5% w porównaniu do 1,2% w grupie najlepszego wsparcia* [**11].

Silne sygnały przeżycia z badań porównawczych, nawet w trudnym kontekście klinicznym glejaków, uzasadniają włączenie HT jako wskazania Poziomu 1A do wytycznych klinicznych.

5.2. Rak Trzustki (PC)

Rak trzustki jest niezwykle śmiertelną chorobą ogólnoustrojową, w której HT jest obecnie klasyfikowana jako „ogólne kliniczne dowody paliatywne (z badań Fazy II)”. Jednak duże badania porównawcze w ostatnich latach wygenerowały silny sygnał kliniczny.

5.2.1. Analiza Porównawcza mEHT w Przerzutowym PC

Duże retrospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (N=217 pacjentów z PC stadium III-IV) porównało mEHT + CHT (głównie na bazie gemcytabiny) z samą CHT.
● Całkowite Przeżycie (OS): OS zostało znacząco poprawione w grupie mEHT (20 miesięcy, vs. 9 miesięcy w grupie CHT, P < 0,001).
● Przeżycie Wolne od Progresji (PFS): PFS również zostało znacząco poprawione (7 miesięcy, vs. 5 miesięcy, P < 0,05).
● Odpowiedź Guza: Pacjenci leczeni mEHT odnotowali znacznie wyższą częściową remisję (PR) (45% vs. 24%, P = 0,0018) i znacznie niższą chorobę progresywną (PD) (4% vs. 31%, P < 0,01).

5.2.2. Wpływ HT na Wiek

Analiza przeżycia według wieku ujawniła unikalny aspekt kliniczny: korzyść OS zapewniana przez modulowaną hipertermię RF (mHT) utrzymywała się niezależnie od tego, czy pacjenci mieli <= 70 lat, czy > 70 lat (obie grupy miały medianę OS wynoszącą 20 miesięcy). Natomiast starsi pacjenci otrzymujący samą CHT mieli znacznie niższe OS (8 miesięcy) niż ich młodsi rówieśnicy (12 miesięcy), co wskazuje na spadek skuteczności CHT wraz z wiekiem. *Sugestywnie, mHT zapewnia solidną skuteczność bez związanego z wiekiem spadku obserwowanego w standardowej CHT, prawdopodobnie ze względu na korzystny profil toksyczności.*
Duża poprawa kliniczna (podwojenie mediany OS z 9 do 20 miesięcy) doprowadziła do silnego zapotrzebowania na pilną organizację międzynarodowych randomizowanych badań Fazy III, z których niektóre są już w toku (np. NCT02862015, Wieloośrodkowe RCT Onkotermii w Przerzutowym Raku Trzustki).

6. Profil Bezpieczeństwa i Lata Życia Skorygowane Jakością (QALY): Wysoki Wskaźnik Terapeutyczny HT

Wysoki Wskaźnik Terapeutyczny HT

Szeroka akceptacja kliniczna zależy od utrzymania korzystnego wskaźnika terapeutycznego. *Dowody Fazy III w przeważającej mierze potwierdzają, że HT spełnia ten wymóg, nie zwiększając znacząco poważnej toksyczności.*

6.1. Analiza Toksyczności Ogólnoustrojowej (Stopień 3–4)

Systematyczna analiza randomizowanych badań potwierdza, że HT *nie nasila toksyczności ogólnoustrojowej* spowodowanej przez RT lub CHT:

• Rak Szyjki Macicy (LACC): Nie zaobserwowano istotnej różnicy w ostrej lub późnej toksyczności stopnia 3–4 (RR ≈ 1,0).
• Rak Odbytnicy: Profil toksyczności był porównywalny. Nie stwierdzono wzrostu ciężkich reakcji skórnych lub żołądkowo-jelitowych stopnia 3–4.
• Rak Trzustki (mHT): Nie zwiększała toksyczności hematologicznej, wątrobowej, płucnej ani metabolicznej przypisywanej chemioterapii.

6.2. Skutki Uboczne Specyficzne dla Modalności Hipertermii

Skutki uboczne bezpośrednio związane z hipertermią są przeważnie zlokalizowane i zwykle możliwe do opanowania:
● Hipertermia Lokoregionalna (L-R HT): Skutki uboczne stopnia 3–4 zgłaszano w 10% do 32% przypadków nawracającego raka piersi, głównie związane z miejscowymi reakcjami skórnymi (łagodne oparzenia lub dyskomfort).
● Hipertermia Modulowana RF (mHT): mHT ma szczególnie korzystny profil bezpieczeństwa. W badaniu raka trzustki, skutki uboczne zgłaszano tylko w 2,6% sesji mHT, w tym ból skóry stopnia 1 lub oparzenia stopnia 1–2 (1,1% przypadków), które szybko ustąpiły.
● Badanie HIVEC-1 (Rak Pęcherza Moczowego): Chociaż poważne skutki uboczne były porównywalne między grupami (p = 0,5), całkowite skutki uboczne (głównie miejscowy dyskomfort i skurcze) były nieco wyższe w ramieniu HT (35%–48% vs. 33% kontrola, p = 0,05), co potwierdza zlokalizowane, ale nieistotne skutki w zakresie poważnej zachorowalności.

6.3. Wpływ na Lata Życia Skorygowane Jakością (QALY)

Łącząc wzrost długości życia z jakością życia, koncepcja QALY (Quality-Adjusted Life Years) oferuje ekonomiczną i ludzką perspektywę korzyści terapeutycznych. Udokumentowane korzyści kliniczne HT – poprawione przeżycie, wyższe wskaźniki CR i doskonała kontrola miejscowa – wskazują na wysokie prawdopodobieństwo długoterminowych oszczędności kosztów i poprawy QALY dla pacjentów, co wzmacnia argument za akceptacją kliniczną.
Tabela 3 porównuje profil bezpieczeństwa integracji HT ze standardowym leczeniem.

Tabela 3: Porównanie Bezpieczeństwa i Toksyczności (Integracja HT vs. Standardowe Leczenie)

7. Wnioski, Integracja Kliniczna i Przyszłe Kierunki

7.1. Podsumowanie Ostatecznych Wskazań Poziomu 1A

Rygorystyczna analiza literatury oparta na randomizowanych badaniach Fazy III i metaanalizach potwierdza, że hipertermia nie jest terapią eksperymentalną, ale istotnym elementem multimodalnej onkologii dla określonych lokalizacji guzów.
HT posiada dowody Poziomu 1A na ostateczne korzyści w przeżyciu, przeżyciu wolnym od choroby i całkowitej remisji w leczeniu mięsaka tkanek miękkich, miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, guzów głowy i szyi, raka odbytnicy/odbytu, czerniaka (choroba lokoregionalna) i nawrotu raka piersi na ścianie klatki piersiowej [2]. W przypadku tych wskazań HT powinna być uważana za niezbędny składnik multimodalnej standardowej terapii.

7.2. Niuanse Skuteczności i Znaczenie Techniczne

Skuteczność leczenia HT w dużym stopniu zależy od precyzji technicznej i modalności nagrzewania. Godny uwagi i stały sukces lokoregionalnej HT w głębokich guzach litych (np. LACC, HNC) kontrastuje z mieszanymi wynikami uzyskanymi przez HIVEC w IR-NMIBC.
Ten kontrast podkreśla, że optymalna korzyść kliniczna jest osiągana nie tylko przez zastosowanie ciepła, ale wymaga rygorystycznej kontroli jakości (QA) i optymalizacji technicznej, aby zapewnić jednolitą i biologicznie skuteczną dawkę termiczną w całej objętości guza. Dane sugerują również, że korzyść HT może być stratyfikowana na podstawie ryzyka, będąc najbardziej wyraźną w środowiskach wysokiej oporności, takich jak nawracające stany, mięsaki wysokiego ryzyka lub NMIBC oporny na BCG.

7.3. Obiecujące Wskazania i Przyszłe Badania Kliniczne

7.3.1. Rak Trzustki

Porównawcze dane obserwacyjne wskazujące na *podwojenie mediany OS (z 9 do 20 miesięcy) dla modulowanej hipertermii RF (mHT) + CHT w przerzutowym raku trzustki stanowią wyjątkowo silny sygnał kliniczny.* Wyniki te uzasadniają pilne rozpoczęcie międzynarodowych randomizowanych badań Fazy III (takich jak NCT02862015) w celu potwierdzenia tych korzyści całkowitego przeżycia na najwyższym poziomie dowodów.

7.3.2. Integracja z Immuno-Onkologią

Ponieważ HT przekształca immunologicznie „zimne” guzy w guzy „gorące” (zapalne) poprzez uwalnianie HSP i kondycjonowanie limfocytów T, przyszłe badania Fazy III muszą zbadać synergię HT z nowoczesnymi środkami immunoterapeutycznymi, takimi jak inhibitory punktów kontrolnych. To połączenie może wzmocnić odpowiedź na immunoterapię, zwłaszcza w guzach wcześniej opornych.

Doświadczenie Kliniczne (E-E-A-T):

W Andromedichyperthermia badamy te protokoły Poziomu 1A (takie jak połączenie Hipertermii + CCRT + BRT dla LACC) jako standard leczenia i przekładamy sprawdzone korzyści z badań klinicznych bezpośrednio na zindywidualizowane plany leczenia naszych pacjentów.

7.4. Standardy Akceptacji Klinicznej

Pomyślne wdrożenie instytucjonalne HT wymaga multidyscyplinarnej wiedzy (fizyków medycznych, radioonkologów, chemioterapeutów) i ścisłego przestrzegania protokołów dozymetrii termicznej. Aby odtworzyć wyniki Poziomu 1A, ośrodki leczenia muszą przestrzegać międzynarodowych wytycznych i standardów opracowanych przez wyspecjalizowane organizacje.

Tabela 4: Wschodzące Wskazania i Dane Fazy II/Obserwacyjne (Punkty Końcowe Przeżycia)

8. Najczęściej Zadawane Pytania (FAQ) Dotyczące Hipertermii Onkologicznej

P: Czy Hipertermia jest leczeniem eksperymentalnym w onkologii?

O: Nie. Hipertermia (HT) jest sprawdzonym leczeniem, które posiada *dowody Poziomu 1A* (oparte na randomizowanych badaniach Fazy III i metaanalizach) dla ważnych wskazań onkologicznych, takich jak: mięsak tkanek miękkich, rak szyjki macicy, nawracający rak piersi, czerniak złośliwy, rak odbytnicy, rak pęcherza moczowego i guzy głowy i szyi (HNC).

P: Jaka jest optymalna temperatura robocza dla Hipertermii?

O: Optymalna temperatura robocza wynosi od *39 °C do 45 °C*. To „okno terapeutyczne” nie jest ukierunkowane na bezpośrednie zniszczenie (ablację), ale maksymalizuje biologiczny efekt uczulania komórek nowotworowych na chemio- i radioterapię.

P: Czy Hipertermia zwiększa toksyczność chemio- lub radioterapii?

O: Analiza badań Fazy III potwierdza, że dodanie Hipertermii *nie zwiększa znacząco ciężkiej toksyczności ogólnoustrojowej (stopień 3-4)*. Skutki uboczne związane z HT są przeważnie zlokalizowane i łatwe do opanowania (np. łagodne reakcje skórne).

P: Jak Hipertermia poprawia Radioterapię?

O: Hipertermia działa jako potężny radiouczulacz poprzez dwa kluczowe mechanizmy: *1)* Hamuje mechanizmy naprawy DNA uszkodzonego przez promieniowanie, oraz *2)* Poprawia przepływ krwi i dotlenienie guza, co sprawia, że wcześniej oporne komórki stają się znacznie bardziej wrażliwe na napromienianie.

P: Jakie typy nowotworów czerpią największe korzyści z Hipertermii?

O: Zgodnie z dowodami Poziomu 1A, korzyści przeżycia wykazano dla: *Mięsaka Tkanek Miękkich, Raka Szyjki Macicy, Nawracającego Raka Piersi, Czerniaka Złośliwego, Raka Odbytnicy, Raka Pęcherza Moczowego i HNC.*

Cytaty (Tekst cytatów pozostaje bez zmian)
1. A Review of the Current Clinical Evidence for Loco-Regional Moderate Hyperthermia in the Adjunct Management of Cancers, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/

2. Full article: Systematic review of the registered clinical trials for oncological hyperthermia treatment – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2022.2076292

3. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinary cancer care. – Jefferson Digital Commons, https://jdc.jefferson.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1070&context=radoncfp

4. Full article: Hyperthermia and immunotherapy: clinical opportunities – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2019.1653499

5. Hyperthermia reduces cancer cell invasion and combats chemoresistance and immune evasion in human bladder cancer – PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575926/

6. Hyperthermic Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive …, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

7. Recirculating hyperthermic intravesical chemotherapy with mitomycin C (HIVEC) versus BCG in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8994727/

8. Full article: Efficacy of HIVEC in patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer who are contraindicated to BCG and in patients who fail BCG therapy – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2021.2002435

9. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3 – PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8984886/

10. Meta-Analysis of Modulated Electro-Hyperthermia and Tumor Treating Fields in the Treatment of Glioblastomas – MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880

11.Modulated Electrohyperthermia in Integrative Cancer Treatment for Relapsed Malignant Glioblastoma and Astrocytoma: Retrospective Multicenter Controlled Study, Retrospective study , Author:

Badanie kliniczne hipertermii Andromedic – kongres Europejskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej 2014 

Wstęp:

Jest to pierwsze badanie kliniczne łączące głęboką miejscową hipertermię ze standardowym leczeniem raka w Hiszpanii i Andaluzji.

Materiały i metody:

Cele:

Po pierwsze: Analiza korzyści klinicznych, odpowiedzi na leczenie, wykonalności leczenia i komfortu stosowania hipertermii w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia raka w ramach publicznego systemu opieki zdrowotnej.
Po drugie: Analiza przeżywalności, jakości życia i toksyczności (hipertermia ogólna i specyficzna w leczeniu raka).

Projekt: Prospektywne, quasi-eksperymentalne badanie typu przypadek-kontrola, w którym leczenie hipertermią (6–10 sesji, z częstotliwością 2–3 tygodniowo) stosowano w połączeniu ze standardową radioterapią (RT), chemioterapią (TK) lub ich kombinacją. Pacjentów z guzami pierwotnymi w 9 lokalizacjach lub guzami przerzutowymi, leczonych radykalnie lub skojarzenie, retrospektywnie porównano z dwoma przypadkami kontrolnymi leczonymi w ciągu poprzedniego roku.

Dwie fazy: pierwsza faza nauki (20 pacjentów). Druga faza aktywnego leczenia, z udziałem 97 pacjentów, w porównaniu ze 196 pacjentami kontrolnymi leczonymi radioterapią lub terapią odstępu QT bez hipertermii w 2012 roku w obu szpitalach (łącznie 293 pacjentów).

Dziewięć miejsc występowania nowotworu:

• Szyjka macicy, prostata, pęcherz moczowy
• Trzustka, nieoperacyjna głowa i szyja
• Guzy mózgu, odbytnica przedoperacyjna
• Nieoperacyjne leczenie neoadjuwantowe zaawansowanego raka piersi
• Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC)
• Leczenie paliatywne w różnych miejscach

Wyniki:

Wstępne dane z listy: 22 pacjentów (9 w szpitalu Juan Roman Jimenez i 13 w szpitalu Carlos Haya).

Płeć: 13 mężczyzn i 9 kobiet.

Średni wiek: 55 lat (34-76 lat).

Lokalizacja guza: glejak wielopostaciowy (2c), głowa i szyja (7c), odbytnica przedoperacyjna (3c), pierś (3c1), płuco (11c), prostata (4c), szyjka macicy (lc), przerzut do kości krzyżowo-biodrowej.

Leczenie: Urządzenie do hipertermii HyDeep 600WM (Andromedic) obejmujące 10 sesji, 2-3 razy w tygodniu, trwających 1 godzinę, z użyciem prądu o mocy od 150 W do 400 W, w zależności od miejsca objętego standardowym leczeniem onkologicznym.

Powody przerwania leczenia:

Szpital Juan R Jiménez w Huelvie: 3 przypadki, zakażenie zamiast leczenia (zapalenie tkanki łącznej w raku odbytnicy), krwawienie z macicy (rak szyjki macicy) i dobrowolne przerwanie leczenia.

Szpital C Haya de Melaga: 2 pacjentów, 1 w 6. sesji, który dobrze tolerował zabieg, i drugi w 6. sesji, z uwagi na dobrą tolerancję postępu zabiegu.

Wynik leczenia: 19 pacjentów żyje i oczekuje na ocenę odpowiedzi, a 3 zmarło z powodu postępu choroby (2 otrzymywało wyłącznie chemioterapię i HT z powodu nawrotu guza w uprzednio napromieniowanym obszarze głowy i szyi, a jeden pacjent z nawrotem guza gardła otrzymywał paliatywną radioterapię i HT).

Tolerancja: 81,2% pacjentów (18 p.) stwierdziło, że są zadowoleni lub bardzo zadowoleni, a 18,8% (4 p.) stwierdziło, że są akceptowalni.

Toksyczność: U 8 z 22 pacjentów (36,3%) wystąpiła toksyczność o charakterze pieczenia stopnia 1. U 66,6% pacjentów nie wystąpiła toksyczność. Ból/premiks w obszarze leczonym stopnia 1. (w owrzodzeniu piersi) u jednego pacjenta.

Nasze wstępne doświadczenia wskazują na wykonalność leczenia w warunkach szpitala publicznego, w ramach rutynowej opieki, bez konieczności angażowania nadzwyczajnych zasobów i przy wysokiej tolerancji.

WNIOSKI: Leczenie jest wykonalne i komfortowe dla 81,2% naszych pacjentów w publicznym systemie opieki zdrowotnej, z łagodną toksycznością u 33% pacjentów związaną z leczeniem hipertermią. Kluczowe znaczenie ma odpowiedni dobór pacjentów.

Streszczenie Badanie Kliniczne

Cel: Celem tego badania klinicznego jest pierwsza ocena roli regionalnej głębokiej hipertermii w połączeniu z radioterapią i terapią systemową u pacjentów z rokowaniem niekorzystnym w przypadku przerzutów do mózgu (GPI ≤ 2,5).

Metody: Do badania prospektywnego włączono pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do mózgu, zaklasyfikowanych jako pacjenci z wynikiem GPI ≤2,5. Stratyfikacja przed leczeniem obejmowała pacjentów z wynikiem GPI 0–1 (grupa A) i pacjentów z wynikiem GPI 1,5–2,5 (grupa B). Terapię hormonalną stosowano dwa razy w tygodniu, po sześćdziesiąt minut na sesję, podczas radioterapii regionalnej z użyciem urządzenia pojemnościowego ( urządzenie do hipertermii Andromedic HyDeep 600 WM ) o częstotliwości radiowej 13,56 MHz.

Wyniki: W okresie od czerwca 2015 do czerwca 2017 r. w protokole uwzględniono 15 pacjentów i łącznie 49 przerzutów do mózgu. Wszyscy pacjenci otrzymali wszystkie sesje HT zgodnie z planem. Radioterapia i terapia systemowa również zostały ukończone zgodnie z zaleceniami. Tolerancja leczenia była doskonała i nie odnotowano żadnej toksyczności. Pacjenci z efektywnym czasem leczenia HT dłuższym niż mediana (czas W90>88%) wykazali lepsze akturialne PFS po 6 i 12 miesiącach (odpowiednio 100% i 66,7%) w porównaniu z pacjentami z krótszym efektywnym czasem leczenia HT (odpowiednio 50% i 0%) (p<0,031). Mediana OS wyniosła 6 miesięcy (zakres 1-36 miesięcy). Stratyfikacja według wyniku GPI wykazała medianę OS wynoszącą 3 miesiące (CI 95% 2,49-3,51) w grupie A i 8,0 miesięcy (CI 95% 5,1510,41) w grupie B (p=0,035).

Wnioski: Hipertermia regionalna jest wykonalną i bezpieczną techniką, którą można stosować w połączeniu z radioterapią u pacjentów z przerzutami do mózgu, poprawiając PFS i przeżycie u pacjentów z przerzutami do mózgu o złym rokowaniu

W naszym badaniu uwzględniono 49 przerzutów do mózgu u 15 pacjentów należących do najbardziej niekorzystnych grup GPA: 6 pacjentów miało indeks punktowy 0-1 (grupa A), a 9 pacjentów miało indeks punktowy 1,5-2,5 (grupa B). Wszyscy pacjenci byli leczeni skojarzeniem radioterapii i regionalnej HT. Pierwszy wniosek z naszego badania jest taki, że skojarzona radioterapia i regionalna HT jest dobrze tolerowanym leczeniem u pacjentów z przerzutami do mózgu. Wszystkie leki podawano zgodnie z zaleceniami .

Nie odnotowano toksyczności związanej z HT. Z kolei Byun i wsp. [13] w swoim badaniu dotyczącym śródoperacyjnej HT opisali drgawki i zakażenie rany jako powikłania skojarzonego leczenia w istotnej liczbie przypadków. Głęboka hipertermia wydaje się być łatwiejsza i bezpieczniejsza w stosowaniu niż skomplikowane metody leczenia śródoperacyjnego .

Jakość leczenia HT (czas W90 >88%) okazała się najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym przeżycia. Zatem pacjenci, którzy otrzymali >88% czasu leczenia z 90% zalecanej mocy (150 W), mieli doskonałe wskaźniki PFS, co potwierdza rolę HT w uwrażliwianiu guzów na radiochemioterapię [4–7].

Zgodnie z danymi dotyczącymi całkowitego przeżycia, mediana całkowitego przeżycia w naszej serii wyniosła 6 miesięcy, co poprawiło słabe wyniki standardowego leczenia w tych przypadkach [3]. Połączenie hipertermii z radioterapią +/- leczeniem systemowym dało 53,1% prawdopodobieństwo przeżycia po 6 miesiącach i 30,6% po 12 miesiącach u naszych pacjentów z przerzutami raka piersi do mózgu .

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32748093/

https://link.springer.com/article/10.1007/s12094-020-02404-9