Hüpertermia terapeutiline integreerimine tänapäeva onkoloogiasse: III faasi uuringute ja metaanalüüside kriitiline analüüs (üldise elulemuse, haigusvaba elulemuse ja täieliku remissiooni tulemusnäitajad)

1. Hüpertermia (HT) lühikokkuvõte ja põhiprintsiibid

Onkoloogiline hüpertermia (HT) , mis on defineeritud kui kontrollitud kuumuse rakendamine temperatuurivahemikus 39 °C kuni 45 °C , on adjuvantne ravimeetod, millel on märkimisväärne kliiniline kasu, mida kinnitavad 1A taseme tõendid ( III faasi randomiseeritud uuringud ja metaanalüüsid ), mitmete kaugelearenenud ja korduvate tahkete kasvajate ravis.

1.1. Onkoloogilise hüpertermia klassifikatsioon ja meetodid

1.1.1. Loko-regionaalne hüpertermia (LR HT)

Seda kasutatakse vaagna-, rindkere- ja kõhupiirkonna kasvajate sügavkuumutamiseks. Levinud meetodite hulka kuuluvad mahtuvuslikud raadiosageduslikud (RF) süsteemid ja kiirgussüsteemid antennimassiivide sobitamisega. Need meetodid on loodud soojusenergia edastamiseks sügavuti, sihtides terapeutilisi temperatuure kasvaja mahus, hoides samal ajal terveid kudesid taluvuspiirides. Eesmärk on kogu kasvajamassi võimalikult homogeense (isotermilise) kuumutamise saavutamine.

1.1.2. RF-moduleeritud hüpertermia (mHT)

Moduleeritud raadiosageduslik hüpertermia (mHT) on selgelt eristuv mitteinvasiivne meetod. Erinevalt traditsioonilisest isotermilisest kuumutamisest kasutab mHT mahtuvuslikku sidestust kandesagedusel 13,56 MHz, mida moduleerivad aja jooksul toimuvad fraktaalsed kõikumised. Tööpõhimõte tugineb energiaülekandele, mis on suunatud rakumembraani tasemele. Suur dielektriline kadu tekib eelistatavalt vähirakkude membraanides (nende muutunud elektriliste omaduste tõttu), tekitades spetsiifilise temperatuurigradiendi, mis ergastab apoptootilisi radasid. See “seestpoolt väljapoole kuumutamise” mehhanism põhjustab kõrgemaid kasvajasiseseid temperatuure ja vähendab normaalse koe kahjustusi, eristades seda põhimõtteliselt tavalistest kiirgus- või mahtuvuslikest meetoditest.

1.1.3. Interstitsiaalne hüpertermia

See meetod hõlmab soojuse invasiivset kohaletoimetamist, sageli antennide, varraste või seemnete kaudu, mis sisestatakse otse kasvajasse. Seda kasutatakse peamiselt ajukasvajate (glioomide) või korduvate pindmiste haiguste raviks.

1.2. Miks toimib terapeutiline aken 39–45 °C? (Bioloogilised mehhanismid)

HT kliiniline efektiivsus III faasi tasemel on lahutamatult seotud selle keerukate bioloogiliste mehhanismide mõistmisega. Need mehhanismid ületavad lihtsa rakkude hävimise, positsioneerides HT-d standardsete ravimeetodite multifunktsionaalse sensibiliseerijana .

Optimaalne temperatuur *39–45 °C* valitakse seetõttu, et see maksimeerib kasvajaspetsiifilisi rakkude tasakaalustamatusi. Randomiseeritud uuringutes täheldatud üldine edu tuleneb sellest sensibiliseerivast rollist, mis suurendab kiiritusravi (RT) ja keemiaravi (CHT) efektiivsust läbi interaktsiooni kasvaja mikrokeskkonna ja rakulise aparaadiga.

---

2. Toimemehhanismid: kuidas hüpertermia võimendab onkoloogilisi ravimeetodeid?

Kombineeritud ravi parem kliiniline efektiivsus tuleneb tugevast bioloogilisest sünergiast, mis on suunatud kasvaja resistentsusele mitmel tasandil.

2.1. Radiosensibiliseerimine: kasvaja resistentsuse ületamine ja DNA parandamine

Hüpertermiat peetakse tugevaks radiosensibilisaatoriks, mis tegeleb kahe kõige olulisema kiiritusravi ebaõnnestumise allikaga:

1. DNA parandamise pärssimine: HT pärsib kiirguse poolt kahjustatud DNA parandamise mehhanisme, tagades tõhusama ja pöördumatu rakusurma.
2. Mikrokeskkonna hapnikuga varustamine: HT suurendab verevoolu ja parandab kasvaja hapnikuga varustamist, vähendades hüpoksilist (kiirguskindlat) fraktsiooni.

See kasvaja mikrokeskkonna funktsionaalne modifikatsioon muudab varem resistentsed vähirakud tavapärase kiirituse suhtes palju tundlikumaks. See mikrotsirkulatsiooni muutus on määrav tegur, mis toetab *kõrgeid lokaalse-regionaalse kontrolli ja täieliku remissiooni määrasid, mida on täheldatud hüpertermia režiimidega (CCRT+HT) keemiaravi ja kiiritusravi puhul selliste kasvajate puhul nagu lokaalselt levinud emakakaelavähk (LACC) ja pea- ja kaelavähk (HNC)*.

2.2. Kemosensibiliseerimine: narkokaubanduse ja rakkude omastamise parandamine

2.2.1. Sünergia ja aditiivsus võtmeisikutega

HT-l on tugev sünergistlik toime teatud oluliste onkoloogiliste keemiaravimite klassidega. Eelkõige toimib HT sünergiliselt plaatinapõhiste ainete (tsisplatiin, karboplatiin) ja mitomütsiin C-ga. Neid aineid kasutatakse sageli III faasi peamiste näidustuste korral, näiteks emakakaelavähi ja pea- ja kaelapiirkonna vähi kasvajate korral, mis viitab sellele, et uuringutes täheldatud kasu sõltub täiendavast bioloogilisest seosest, mitte ainult kuumusest. HT-l on ka aditiivne toime selliste ainetega nagu doksorubitsiin, tsüklofosfamiid ja gemtsitabiin.

2.2.2. Farmakokineetiline amplifikatsioon

HT optimeerib ravimite kohaletoimetamist kasvaja tasandile, suurendades ravimite transporti kasvajatesse ja lümfisõlmedesse (LN). See efekt on tingitud HT poolt esile kutsutud perfusiooni (verevoolu) suurenemisest ja rakumembraani läbilaskvuse muutumisest. MHT puhul võib rakumembraani tasandil toimuv lokaliseeritud kuumenemise mehhanism, mida soodustab suur dielektriline kadu, võimendada keemiaravi ainete rakusisest omastamist.

2.3. Immunomodulatsioon: “Külma” kasvaja muutmine “kuumaks” (immunogeenseks) kasvajaks

Üha enam tunnustatud toimemehhanism on HT võime moduleerida kasvajavastast immuunvastust, muutes immunoloogiliselt “külmad” kasvajad efektiivselt “kuumadeks” (põletikulisteks) kasvajateks.

HT toimib “in situ kasvajavaktsiinina”, indutseerides kuumašoki valkude (HSP) ja kasvaja antigeenide vabanemist. HSP-d, näiteks HSP70, toimivad ohusignaalidena ja hõlbustavad antigeeni omastamist dendriitrakkude (DC) poolt. Pärast internaliseerimist migreeruvad DC-d lümfisõlmedesse (LN), kus nad aktiveerivad ja initsieerivad tsütotoksilisi CD8+ T-rakke. See immunomoduleeriv protsess viib vähirakkude lüüsi suurenemiseni looduslike tapjarakkude (NK) ja CD8+ T-rakkude poolt. Lisaks parandab HT rakuliste adhesioonimolekulide (CAM) ekspressiooni, hõlbustades lümfotsüütide transporti kasvaja piirkonda.

Tabel 1 võtab kokku hüpertermia mehhanistlikud koostoimed standardsete onkoloogiliste ravimeetoditega.

Tabel 1: Hüpertermia ja standardsete onkoloogiliste ravimeetodite koostoime mehhanismid

Sihtmehhanism	Bioloogiline efekt (39–45 °C)	Terapeutiline sünergia	Sünergistlikud ained
DNA parandamise pärssimine	Pärsib DNA parandusmehhanisme;	Sensibiliseerib rakke S-faasis Tugev radiosensibilisaator (komplementeerib RT-d)	Kiiritusravi (RT)
Kasvaja mikrokeskkond	Suurendab verevoolu, parandab kasvaja hapnikuga varustatust, suurendab vaskularisatsiooni	Võimendab RT efektiivsust; Parandab narkokaubandust (kemosensibilisaator)	RT, tsisplatiin, mitomütsiin C
Rakumembraan/struktuur	Suurenenud dielektriline kadu; otsene apoptootiline signaalimine	Parem ravimite imendumine;	Tsisplatiin, karboplatiin, bleomütsiin
Immuunsüsteem	HSP vabanemine, DC aktivatsioon, T-rakkude aktivatsioon, NK/CD8+ T-rakkude lüüsi ülesreguleerimine	Kasvaja immunomodulaator; võimendatud kasvajavastane immuunsus	Immunoteraapia, kiiritusravi, südame isheemiatõbi

 

3. 1A taseme tõendite süntees: metaanalüüside tulemused ja koondandmed

HT põhjalik hindamine põhineb III faasi uuringute kollektiivsel analüüsil. 1A taseme tõendite süntees kinnitab HT üldist kliinilist kasu standardravile lisamisel mitme kasvajakategooria korral.

3.1. Metaanalüütiliste järelduste ülevaade

Hiljutine HT efektiivsuse analüüs, mis hõlmas 12 III faasi uuringut, tuvastas kuus lokoregionaalse HT uuringut ja kuus uuringut, mis hõlmasid hüpertermilist intraperitoneaalset keemiaravi (HIPEC)[2]. Neist viies kuuest lokoregionaalsest HT uuringust täheldati HT lisamisel standardsele keemiaravile ja/või kiiritusravile üldise elulemuse (OS) ja/või täieliku ravivastuse määra (CR) paranemist[2]. See loob kindla teadusliku konsensuse, mis toetab HT kasutamist 1A taseme adjuvandina laia valiku lokoregionaalsete kasvajate puhul.

3.2. Kvantifitseeritavad tulemused: üldine elulemus (OS), täielik ravivastus (CR) ja lokaalne kontroll

HT kliinilist kasu saab kriitiliste onkoloogiliste tulemusnäitajate osas kvantifitseerida. Lokaalselt levinud emakakaelavähi (LACC)* koondandmed näitavad:

• Täielik ravivastus (CR): CR määr suureneb oluliselt HT lisamisel (suhteline risk – *RR 0,56, 95% CI 0,39 kuni 0,79; **p < 0,001*).
• Lokaalse retsidiivi kontroll: HT vähendab oluliselt lokaalse retsidiivi esinemissagedust (riskisuhe – *HR 0,48, 95% CI 0,37 kuni 0,63; **p < 0,001*).
• Üldine elulemus (OS): Multimodaalne ravi HT-ga annab parema üldise elulemuse (HR *0,67, 95% CI 0,45 kuni 0,99; **p = 0,05*).

4. Spetsiifiliste III faasi uuringute analüüs vähi tüübi järgi

See detailne analüüs uurib neid *kasvajapiirkondi, kus HT-d toetavad kõrgeima kaliibriga randomiseeritud kliinilised uuringud, keskendudes esmasele ellujäämisele ja ravivastuse tulemustele*.

4.1. Pehmete kudede sarkoom (STS)

Pehmete kudede sarkoom on üks HT integreerimise võrdlusnäidustusi, mida toetavad III faasi uuringud. Uuringud, mis võrdlevad standardset neoadjuvantset keemiaravi neoadjuvantse keemiaravi pluss regionaalse hüpertermiaga (RHT), on näidanud, et *HT lisamine suurendas elulemust ja parandas lokaalset progressioonivaba elulemust (LPFS).*
Lokaliseeritud kõrge riskiga sarkoomi kontekstis on neoadjuvantraviks sobivate patsientide puhul RHT lisamine õigustatud paremate elulemuse tulemuste põhjal. Lisaks näitas nende uuringute translatsioonianalüüs olulist immunoloogilist mehhanismi. Näidati, et kombineeritud preoperatiivne ravi RHT-ga muudab põhimõtteliselt mittepõletikulise kasvaja põletikuliseks kasvajaks. See kasvaja mikrokeskkonna ümberprogrammeerimine võimaldab suurendada kasvajavastast immuunaktiivsust. See efekt näitab, et pikaajaline elulemuse kasu ei tulene mitte ainult otsesest keemiaravi sensibiliseerimisest, vaid ka tugevast immunoloogilisest eelkäimisest, positsioneerides HT-d väärtusliku mikrokeskkonna modulatsiooni tööriistana.

 

4.2. Günekoloogiline vähk: lokaalselt levinud emakakaelavähk (LACC)

Tõendid HT kohta LACC-s, lisatuna samaaegsele keemiaravile (CCRT), on onkoloogias ühed veenvamad.

4.2.1. Uuringu konsensus (täielik remissioon ja lokaalne retsidiiv)

Süstemaatiliselt kinnitavad randomiseeritud uuringute metaanalüüsid ja koondandmed trimodaalse ravi (CCRT + HT) eelist. Koondandmete analüüs näitas kombineeritud ravi puhul oluliselt kõrgemat täieliku ravivastuse määra (CR) (RR 0,56; p < 0,001) ja vähenenud lokaalset retsidiivide määra (HR 0,48; p < 0,001). See parem lokaalne ja regionaalne kontroll on muutnud trimodaalse ravi teostatavaks ja tõhusaks lähenemisviisiks.

4.2.2. Üldise elulemuse (OS) kvantifitseerimine

Üldine elulemus (OS) paranes oluliselt CCRT ja HT kombineerimisel, HR oli 0,67 (95% CI 0,45 kuni 0,99; p = 0,05).
Kuigi ajaloolisi andmeid tuleb tõlgendada praeguste ravistandardite kontekstis, näitas Itaalias läbi viidud III faasi uuring, milles hinnati RT +- HT-d N3 lamerakuliste emakakaela lümfisõlmede puhul sellest ajastust, silmatorkavat erinevust: *CR määr kombineeritud ravirühmas oli 82,3% versus 36,8% ainult kiiritusravi saanud onkoloogilistel patsientidel* [3,4]. Sama uuringu pikaajaline analüüs näitas *5-aastast üldist elulemust 55% versus 0% hüpertermia rühmas võrreldes ainult kiiritusravi saanud rühmaga* [3,4]. Kuigi kontrollravi (RT monoteraapia) peetakse tänapäevaste standardite (mis kasutavad CCRT-d) järgi halvemaks, on need ajaloolised tulemused endiselt äärmiselt väärtuslikud, näidates HT erakordset radiosensibiliseerivat võimet, eriti suurte lümfisõlmede haiguste korral, mis on tavaliselt väga hüpoksilised ja raviresistentsed.

4.2.3. Lisatõendid (OS)

Kõige tugevama lisatõendi annab *emakakaelavähk*, kus arvukates randomiseeritud uuringutes on uuritud lokoregionaalset hüpertermiat koos kiiritusravi (RT) või keemiaravi-kiiritusraviga (CTRT).

Need tulemused (kõrgetasemelised tõendid emakakaelavähi kohta) on saadud metaanalüüsidest, mis võrdlevad standardravi (RT või CTRT) kombineeritud raviga (RT/CTRT + hüpertermia):

Kliiniline näitaja	RT + hüpertermia abil saavutatud tulemus	Viide (läbivaadatud tsitaadid)
Täielik ravivastus (CR)	CR-i määra järjepidev paranemine: +22,1% võrreldes lihtsa otsetee-rehabilitatsiooniga.	Metaanalüüsid
Kohalik-regionaalne kontroll (LRC)	Märkimisväärne paranemine: +23,1% võrreldes lihtsa RT-ga.	Metaanalüüsid
Üldine elulemus (OS)	Hüpertermia lisamisel täheldati pikaajalise üldise elulemuse paranemist (HR 0,67; p = 0,03).	Uuendatud metaanalüüs
Haigusvaba elulemus (DFS)	Märkimisväärne paranemine 2- ja 3-aastases haigusvabas elulemuses kombineerituna CTRT-ga.	III faasi randomiseeritud uuringud

 

Siin on viidatud kolm metaanalüüsi ja III faasi uuring koos vastavate linkidega:

4.2.3.1. Metaanalüüs: CR, lokoregionaalne kontroll (LRC) ja üldine elulemus (OS) (Lutgens jt.)

Seda peetakse fundamentaalseks uuringuks (Cochrane’i ülevaade), mis sünteesis mitme randomiseeritud uuringu tulemusi ja kinnitas hüpertermia lisamise peamist kasu.

Kinnitatud näitajad	Peamine tulemus
Täielik ravivastus (CR)	Märkimisväärne paranemine (RR 0,56; p < 0,001)
Kohalik-regionaalne kontroll (LRC)	Märkimisväärne paranemine (HR 0,48; p < 0,001)
Üldine elulemus (OS)	Märkimisväärne paranemine 3 aasta möödudes (HR 0,67; p = 0,05)

• Pealkiri: Hüpertermia ja kiiritusravi kombineeritud kasutamine lokaalselt levinud emakakaelavähi ravis
• Autorid: Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, et al.
• PubMedi link (2010. aasta uuendus): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091593/

4.2.3.2. Võrgustiku metaanalüüs (NMA): parimad strateegiad (Datta jt 2019)

Selles uuringus kasutati täiustatud meetodit (võrgustiku metaanalüüs), et võrrelda hüpertermiat 13 muu terapeutilise sekkumisega, reastades selle parimate valikute hulka.

Kinnitatud näitajad	Peamine tulemus
Ravi edetabel	RT+HT ja CTRT+HT olid kolme parima sekkumise hulgas, millel oli lokaalse resistentsi, üldise elulemuse ja toksilisuse osas kõige suurem terviklik mõju.

• Pealkiri: Erinevate ravivõimaluste efektiivsuse ja ohutuse hindamine lokaalselt levinud emakakaelavähi korral: randomiseeritud kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs
• Autorid: Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S.
• PubMedi link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391522/

4.2.3.3. III faasi uuring: haigusvaba elulemus (DFS) ja elukvaliteet mEHT-ga

See on üks uuemaid III faasi uuringuid, mis kinnitab selliseid eeliseid nagu haigusvaba elulemus (DFS) ja elukvaliteedi paranemine, kui keemiaravi-kiiritusravile (CTRT) lisatakse kaasaegset hüpertermia tehnikat (mEHT).

Kinnitatud näitajad	Peamine tulemus
Haigusvaba elulemus (DFS)	Märkimisväärne paranemine 2- ja 3-aastases haigusvabas elulemuses mEHT lisamisega CTRT-le.
Elukvaliteet (QoL)	Märkimisväärne elukvaliteedi paranemine ilma suurenenud toksilisuseta.

• Pealkiri: Moduleeritud elektrohüpertermia (mEHT) mõju lokaalselt levinud emakakaelavähiga patsientide kahe- ja kolmeaastasele elulemusele
• Autorid: Minnaar CA, Maposa I, Kotzen JA jt.
• MDPI link (täistekst saadaval): https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/656

Lokaalselt levinud emakakaelavähi korral suurendab lokoregionaalse hüpertermia lisamine mitte ainult lokaalse kasvaja eradikatsiooni (CR) võimalusi, vaid avaldab ka olulist positiivset mõju pikaajalisele elulemusele (üldisele elulemusele ja haigusvabale elulemusele).

4.3. Pea- ja kaelapiirkonna vähk (HNC)

Lokoregionaalne hüpertermia on 1A taseme ravi mitmesuguste pea- ja kaelakasvajate, sealhulgas korduvate ja kaugelearenenud haiguste korral, kus lokaalne kontroll mõjutab otseselt elukvaliteeti ja ellujäämist.

4.3.1. III faasi randomiseeritud uuringu andmed

Prospektiivsed, randomiseeritud III faasi uuringud on dokumenteerinud selgeid eeliseid keemiaravi ja kiiritusravi (KRT) kombineerimisel HT-ga võrreldes ainult KRT-ga nasofarüngeaalse kartsinoomi (NPC) ravis.
● Kang 2013 (NPC): See III faasi uuring teatas olulisest paranemisest. 5-aastane haigusvaba elulemus (DFS) suurenes 25,5%-lt 51,3%-le (p < 0,005) ja 5-aastane üldine elulemus (OS) suurenes 50%-lt 68,4%-le (p < 0,005). Ka täieliku remissiooni (CR) määr suurenes 62,8%-lt 81,6%-le .
● Huilgol 2010 (suuõõnsus/orofarünks/hüpofarünks): Täielikku ravivastust täheldati 42,4%-l ainult kiiritusravi saanud rühmas, võrreldes 78,6%-ga HT-ga ravitud rühmas . Erinevus oli statistiliselt oluline (< 0,05). Kaplan-Meiri elulemuse analüüs näitas samuti olulist paranemist kiiritusravi ja HT kasuks. Annust piiravaid termilisi põletusi ega liigset limaskesta või termilist toksilisust ei registreeritud.

Märkimisväärne ja järjepidev haigusvaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) paranemine pea- ja kaelapiirkonna vähi korral, kus lokaalsete retsidiivide määr on sageli kõrge, rõhutab, et HT on efektiivne lokaalse kiiritusresistentsuse ületamisel, muutes selle oluliseks komponendiks kuratiivses ravis [5].

4.4. Seedetrakti vähid: pärasoole- ja pärakuvähk

HT integreerimine neoadjuvantse keemiaradioteraapiaga (CRT) lokaalselt levinud pärasoolevähi korral on näidanud olulist kasu lokoregionaalses kontrollis ja ellujäämises.

4.4.1. III faasi tulemused pärasoolevähi ravis

Prospektiivses randomiseeritud uuringus * Ott 2019 * võrreldi KRT-d KRT + HT-ga ning teatati HT rühmas olulistest 5-aastasest paranemisest:
● Üldine elulemus (OS): 95,8% vs 74,5% (P = 0,045).
● Haigusvaba elulemus (DFS): 89,1% vs 70,4% (P = 0,027).
● Lokaalse retsidiivivaba elulemus (LRFS): 97,7% vs 78,7% (P = 0,006) .

4.4.2. Patoloogiline vastus ja kliinilised tagajärjed

HT lisamine parandas ka patoloogilise täieliku ravivastuse (pCR) määra, *metaanalüüs näitab suurenemist 16%-lt (CRT) 22,5%-le (CRT+HT, p = 0,043).*
Kõige olulisem on see, et parem LRFS määr (97,7%) ja kolostoomiavaba elulemuse paranemine (87,7% vs 69,0%, P = 0,016) rõhutavad HT rolli mitte ainult kasvaja lokaalses steriliseerimises, vaid ka sulgurlihase säilitamise strateegiates.

 

4.5. Pahaloomuline melanoom (loko-regionaalne haigus)

III faasi fundamentaalsed uuringud ( Overgaard jt, 1995 ) on näidanud, et kiiritusravi kombineerimine HT-ga parandab täielikku ravivastust ja üldist elulemust kaugelearenenud melanoomi korral.

Peamised tulemused: kiiritusravi + hüpertermia vs. kiiritusravi

Euroopa mitmekeskuselises uuringus määrati 70 patsiendil juhuslikult 134 metastaatilist või korduvat melanoomi kahjustust, et saada kas ainult kiiritusravi või kiiritusravi, millele järgnes hüpertermia (43 °C 60 minutit).

1. Kohalik kasvaja kontroll (esmane tulemusnäitaja)

Kõige olulisem tulemus oli pikaajalise lokaalse kasvajakontrolli oluline paranemine.

Lõpp-punkt	Ainult kiiritusravi (RT)	Kiiritusravi + hüpertermia (RT + HT)	Peamine erinevus
Aktuariaalne kohalik kontroll 2 aasta möödudes	28%	46%	Märkimisväärne paranemine (p = 0,008)

• Järeldus: HT lisamine parandas lokaalset kasvajakontrolli 2 aastaga *18 protsendipunkti* võrra.

2. Mitmemõõtmeline analüüs (prognostilised tegurid)

Mitmemõõtmeline Coxi regressioonanalüüs kinnitas, et *hüpertermia* oli 2 aasta möödudes lokaalse kontrolli kõige olulisem prognostiline tegur.

Prognostiline muutuja	Risk (koefitsient)	P-väärtus
Hüpertermia	1,73 (kohaliku juhtimise jaoks)	p = 0,023
Kiirgusdoos	1.17	p = 0,05
Kasvaja suurus	0,91	p = 0,05

• Järeldus: See näitab, et HT-st saadav kasu on sõltumatu ja vähemalt sama oluline kui kasutatud kiirgusdoos ja kasvaja suurus.

3. Ellujäämine (lokaalne kontroll on raviv)

Uuringus täheldati tugevat seost eduka lokaalse tõrje ja pikaajalise ellujäämise vahel:

• 5-aastane üldine elulemus: üldine määr oli 19%.
• Täielikult kontrollitud haigusega patsientide 5-aastane elulemus: suurenes *38%-ni*.
• Järeldus: Ühe või väheste metastaatiliste kahjustuste edukal lokaalsel kontrollil oli *märkimisväärne ravipotentsiaal*, mis rõhutab HT-i pakutava suurenenud lokaalse efektiivsuse olulisust.

4. Toksilisus ja ohutus

• Kuumuse lisamine *ei suurendanud oluliselt ägedaid ega hilinenud kiiritusreaktsioone*.
• Kuumtöötlus oli üldiselt *hästi talutav*.

Märkus: Uuringus mainiti raskusi termilise protokolli eesmärgi (43 °C) saavutamisel, mis õnnestus vaid 14% töötlustest, mis viitab sellele, et optimeeritud kuumutusprotokollide korral võiks tegelik kasu olla veelgi suurem.

Arvestades, et melanoom on väga immunogeenne haigus ja oli üks esimesi immunoteraapia sihtmärke, avab HT tõestatud võime esile kutsuda kasvajavastast immuunvastust ja parandada lokaalset kontrolli olulisi kliinilisi võimalusi integreerimiseks uute immunoonkoloogiliste ainetega, võimendades seeläbi kontrollpunktide blokaatorite efektiivsust [4].

4.6 Korduv rinnavähk

4.6.1. Metaanalüüs, mis kinnitab termoradioteraapia efektiivsust korduva rinnavähi ravis

Metaanalüüs koondab III faasi kliiniliste uuringute andmeid, näidates täielikku ravivastuse määra (CR), mida mainiti kombineeritud ravi (kiiritusravi + hüpertermia) puhul *lokoregionaalse korduva rinnavähi (LRBC)* korral.

See on uuring, mis toetab 1A taseme tõendusmaterjali järeldusi, sh kombineeritud ravi *60–66% CR* määra:

Uuring: Hüpertermia ja kiiritusravi lokoregionaalsete korduvate rinnavähkide korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs.

• Autorid: Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S.
• Avaldatud ajakirjas: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics , 2016.
• Kokkuvõte: Termokiiritusravi (RT + hüpertermia) suurendab täieliku ravivastuse määra (CR) ligikaudu *22%* võrreldes ainult kiiritusraviga; kahe ravirühma võrdlusuuringutes saavutati RT + hüpertermia (HT) korral täieliku ravivastuse määr (CR) *60,2%*, võrreldes ainult RT (kiiritusravi) 38,1%-ga, hüpertermiaga rekiiritusravi korral saavutades CR määra *66,6%*.

4.6.2 Rinnavähi kordumine rindkeres

Hüpertermia, tavaliselt kombinatsioonis kiiritusraviga, omab 1A taseme tõendeid rinnavähi rindkere retsidiivi ravis.
See kombinatsioon on eriti väärtuslik rindkere seina retsidiivi kontekstis, kus ravivõimalused on sageli piiratud. Uuringud näitavad kõrget täieliku ravivastuse määra (CR), mis jääb vahemikku 40% kuni 86%, ja lokaalse kontrolli määra (LC), mis jääb vahemikku 70% kuni 76%, kui kiiritusravi kombineeritakse HT-ga. Lisaks võib 5-aastane üldise elulemuse määr selle korduva haiguse korral ulatuda kuni 50%-ni.
Kiirguse ja HT kombinatsioon pakub tõhusat lokaalset strateegiat palliatiivseks ja pikaajaliseks kontrolliks, vähendades sageli vajadust suurtes annustes päästva ravi või radikaalse kirurgia järele.

4.6.3. Üldine trend lokoregionaalses ravis – muud onkoloogilised näidustused 1. taseme tõendusmaterjaliga

Järelduste laiendamine lokoregionaalsetele ravimeetoditele:

• Tõendite konsolideerimine: Teine süstemaatiline ülevaade ( esimene oli Hildenbrandt jt ) näitab, et *5-s kuuest III faasi uuringust* (mis olid suunatud pindmistele ja lokoregionaalsetele kasvajatele – sh rinnavähk, pea- ja kaelavähk, melanoom) täheldati *üldise elulemuse (OS)* ja/või *täieliku ravivastuse (CR)* suurenemist, kui standardravile lisati hüpertermia.
• Palliatiivsed rakendused: Uuringud mainivad, et hüpertermia koos kiiritusraviga viis valulike luumetastaaside korral *täieliku valuvastuse* olulise suurenemiseni, parandades oluliselt patsientide elukvaliteeti.

4.7. Kusepõievähk: hüpertermiline intravesikaalne keemiaravi (HIVEC)

Hüpertermiline intravesikaalne keemiaravi (HIVEC) hõlmab mitomütsiin C (MMC) kuumutamist (tavaliselt temperatuurini 43 °C) põide instillatsiooni ajal mitte-lihas-invasiivse põievähi (NMIBC) korral [6].

4.7.1. HIVEC-1 III faasi uuringu tulemused

HIVEC-1 uuring, randomiseeritud 3. faasi uuring, eesmärgiks oli võrrelda retsidiivivaba elulemust (RFS) normotermilise MMC ja hüpertermilise MMC (43°C 30 või 60 minutit) korral keskmise riskiga NMIBC-ga (IR-NMIBC) patsientidel [6].
Esmane tulemusnäitaja (RFS): RFS 24 kuu möödudes ravikavatsuse (ITT) populatsioonis oli kontrollrühmas (normotermia) 77% võrreldes 82%-ga (HT 30 min) ja 80%-ga (HT 60 min). Uuringus jõuti järeldusele, et HT ei olnud 24 kuu möödudes RFS-i osas statistiliselt parem kui normotermiline MMC, p-väärtusega 0,6 [6].
Kliiniline tähendus: IR-NMIBC paremuse puudumine viitab sellele, et keskmise riskiga populatsioon ei pruugi termilisest/keemilisest sünergiast piisavalt kasu saada või et uuringus kasutatud spetsiifilised termilised protokollid (nt fikseeritud kestus) olid optimaalsest väiksemad.

4.7.2. Nüansid ja progressioonivaba elulemus

Erinevalt IR-NMIBC RFS-i tulemusest rõhutavad teiste uuringute andmed kasu kõrge riskiga patsientidele, eriti neile, kellel BCG-ravi ebaõnnestus. Analüüs näitas *ITT-analüüsis HIVEC puhul oluliselt paremat progressioonivaba elulemust (PFS) võrreldes BCG-ga (95,7% vs 71,8%; p = 0,043) [7]*. Teine uuring näitas, et kuigi HIVEC-iga keemiaravi saavutas 1-aastase RFS-i määra 60% ja põie säilitamise määra 92,4%, jääb tsüstektoomia väga kõrge riskiga patsientidel, kellel BCG ebaõnnestub, ravi standardiks, kuigi HIVEC võib olla alternatiiviks neile, kes ei ole kirurgiliseks raviks sobivad [8]. See kinnitab, et HT efektiivsus põievähi ravis sõltub oluliselt patsientide kihistumisest.

 

Tabel 2 võtab kokku hüpertermia integreerimise peamised III faasi kliinilised tulemused.

Tabel 2: III faasi peamised kliinilised tulemused hüpertermia korral onkoloogias (HT + standardravi vs. ainult standardravi)

 

Vähi tüüp (HT-modaalsus)	Uuringu tüüp/lõpp-punkt	HT + standardne hooldus	Standardne monoteraapia	Statistiline olulisus/lõpp-punkti tulemus	Viide
Pehmete kudede sarkoom (LR HT + KT) 11,3 aastat	III faasi randomiseeritud ( 5-aastane OS   10-aastane OS)	62,7%   52,6%	51,3%   42,7%	Võrreldes ainult neoadjuvantse keemiaraviga parandas regionaalse hüpertermia lisamine lokaalselt *haigusvaba elulemust (DFS)* (riskisuhe [HR] 0,65; 95% CI 0,49–0,86; P = 0,002). Keemiaravi ja hüpertermia rühma randomiseeritud patsientidel oli *üldine elulemus* pikenenud võrreldes ainult neoadjuvantset keemiaravi saanud rühma randomiseeritud patsientidega (HR, 0,73; 95% CI, 0,54–0,98; P = 0,04), 5-aastane elulemus oli vastavalt 62,7% (95% CI, 55,2–70,1%) versus 51,3% (95% CI, 43,7–59,0%) ja 10-aastane elulemus oli vastavalt 52,6% (95% CI, 44,7–60,6%) versus 42,7% (95% CI, 35,0–50,4%).	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Emakakaelavähk (LACC) (LR HT + RT) 12 aastat	III faasi randomiseeritud ( 12-aastane üldine elulemus )	37%	20%	Oluliselt parem üldine elulemus (P < 0,05)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881144/
Pärasoolevähk (CRT + HT) 5 aastat	III faasi randomiseeritud ( 5-aastane OS ,   5-aastane haigusvaba elulemus   5-aastane lokaalne retsidiivivaba LRF   5-aastane kolostoomiavaba elulemus CFSR-i korral	95,8%   89.1   97,7   87,7	74,5%   70,4%   78,7%   69,0%	Paranenud üldine elulemus (P = 0,045)   Paranenud haigusvaba elulemus ( P  = 0,027),   Paranenud LRF ( P  = 0,006),   Paranenud CFSR ( P  = 0,016)	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Pea- ja kaelavähi NPC (CRT + HT)	III faasi randomiseeritud (5-aastane haigusvaba haigus) ja 5-aastane OS ja CR)	51,3%     68,4%   81,6%	25,5%     50%   62,8%	See III faasi uuring näitas märkimisväärset paranemist.	Kang 2013
Pea- ja kaelavähk Suuõõnsus/Suuneelu/Hüpofarünks (RT + HT)	III faasi randomiseeritud (CR)	78,6%	42,4%	Erinevus oli statistiliselt oluline (< 0,05). Kaplan-Meiri elulemuse analüüs näitas samuti olulist paranemist kiiritusravi-HT kasuks. Annust piiravaid termilisi põletusi ega liigset limaskesta või termilist toksilisust ei registreeritud.	Huilgol 2010
Pahaloomuline melanoom (RT + HT)	III faasi randomiseeritud (CR)	46%	28%	Märkimisväärne paranemine kaheaastases aktuaarses lokaalses kontrollis (p = 0,008)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7776772/
Korduv rinnavähk (RT + HT) – HT on NCCN-i suunistes	III faasi randomiseeritud (CR)	60,2%	38,1%	CR-i määr suurenes 57% võrreldes	https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301615271994
Põievähi IR NMI (HIVEC-1)	III faasi randomiseeritud (24-kuuline RFS)	80%-82%	77%	Olulist erinevust ei täheldatud (p = 0,6)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/
Luumetastaasid (WBH + RT)	III faasi randomiseeritud (valu täielik kontroll)	47,4%	5,3%	Paranenud täielik remissioon (P < 0,05); ravivastuse saavutamise aeg lühenes 10 päevani	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38460451/
Luumetastaasid (RF HT + RT)	III faasi randomiseeritud (valu täielik kontroll)	37,9%   58,6%	7,1%   32,1%	Paranenud täielik remissioon 3 kuu möödudes (P = 0,006); Kogunenud täielik remissioon 3 kuu jooksul pärast ravi (P=0,045);	https://pubmed.ncbi.nlm.nihs.gov/29066122/

5. Tõendid agressiivsete ja korduvate haiguste korral (äsja ilmnevad näidustused)

Selles osas analüüsitakse keerulisi kasvajapaikmeid, mille kohta 1A taseme tõendeid on piiratud või alles väljatöötamisel, kuid kus kvaliteetsed võrdlevad uuringud näitavad HT olulist rolli, eriti mHT kaudu.

5.1. Glioomid (multiformne glioblastoom – GBM ja astrotsütoom – AST)

Glioomid, eriti multiformne glioblastoom (GBM), on tuntud oma äärmise raviresistentsuse poolest. 1998. aastal läbi viidud ajaloolises randomiseeritud uuringus, milles hinnati brahhüteraapia võimendust koos hüpertermiaga GBM-i korral, dokumenteeriti kombineeritud ravi puhul ellujäämise parem tulemus [9].

5.1.1. Andmed raadiosagedusmoduleeritud hüpertermia (mHT) kohta

Uuemad metaanalüüsid näitavad, et nii mEHT kui ka kasvajat ravivad väljad (TTF) võivad parandada glioblastoomi elulemust [10]. Kasu näib olevat suurim äsja diagnoositud patsientidel. Näiteks *mHT uuringutes oli äsja diagnoositud patsientide 1-aastane elulemus 73% versus 37% kontrollrühmas* (p = 0,0021) [10].
Korduva haiguse puhul *näitas vaatluslik võrdlev analüüs, et mHT pikendas üldist elulemust (GBM mediaan 14 kuud vs 12 kuud, p = 0,026). Astrotsütoomide (AST) puhul näitas mHT olulist kasu, kusjuures keskmine/mediaanne üldine elulemus oli parimas palliatiivses tugirühmas 72/91,6 kuud versus 17/34 kuud (p = 0,0006). Isegi korduva GBM-i korral oli mHT-ga ravitud patsientidel 5-aastane üldine elulemus 3,5% versus 1,2% parimas tugirühmas [*11].

Võrdlevatest uuringutest saadud tugevad elulemuse signaalid isegi glioomide keerulises kliinilises kontekstis õigustavad HT lisamist kliinilistesse juhistesse 1A taseme näidustusena.

5.2. Pankreasevähk (PK)

Pankreasevähk on äärmiselt surmav süsteemne haigus, mille puhul HT liigitatakse praegu “tavaliseks palliatiivseks kliiniliseks tõendiks (II faasi uuringutest)”. Siiski on viimastel aastatel läbi viidud ulatuslikud võrdlevad uuringud andnud tugeva kliinilise signaali.

5.2.1. mEHT võrdlev analüüs metastaatilise PC korral

Suures retrospektiivses mitmekeskuselises vaatlusuuringus (N = 217 III-IV staadiumi PC-ga patsienti) võrreldi mEHT + CHT-d (peamiselt gemtsitabiinil põhinevat) ainult CHT-ga.
● Üldine elulemus (OS): OS paranes oluliselt mEHT rühmas (20 kuud vs 9 kuud CHT rühmas, P < 0,001).
● Progressioonivaba elulemus (PFS): PFS paranes samuti oluliselt (7 kuud vs 5 kuud, P < 0,05).
● Kasvaja ravivastus: mEHT-ga ravitud patsientidel registreeriti palju kõrgem osalise ravivastuse määr (PR) (45% vs 24%, P = 0,0018) ja oluliselt madalam progresseeruva haiguse (PD) määr (4% vs 31%, P < 0,01).

5.2.2. HT mõju vanusele

Vanusepõhine elulemuse analüüs näitas ainulaadset kliinilist aspekti: moduleeritud raadiosagedusliku hüpertermia (mHT) poolt saavutatav üldise elulemuse kasu säilis olenemata sellest, kas patsiendid olid <= 70-aastased või > 70-aastased (mõlema rühma keskmine üldine elulemus oli 20 kuud). Seevastu eakatel patsientidel, kes said ainult CHT-d, oli üldine elulemus oluliselt madalam (8 kuud) kui noorematel patsientidel (12 kuud), mis näitab CHT efektiivsuse vähenemist vanusega. *See viitab sellele, et mHT pakub tugevat efektiivsust ilma standardse CHT puhul täheldatud vanusega seotud languseta, mis võib olla tingitud selle soodsast toksilisusprofiilist.*
Suur kliiniline paranemine (keskmise üldise elulemuse kahekordistumine 9 kuult 20 kuule) on tekitanud suure nõudluse rahvusvaheliste randomiseeritud III faasi uuringute kiireloomulise korraldamise järele, millest mõned on juba käimas (nt NCT02862015, onkotermia mitmekeskuseline randomiseeritud kontroll metastaatilise kõhunäärmevähi korral).

 

6. Ohutusprofiil ja elukvaliteet (QALY): HT kõrge terapeutiline indeks

HT kõrge terapeutiline indeks

Laialdane kliiniline kasutuselevõtt sõltub soodsa terapeutilise indeksi säilitamisest. *III faasi tõendid toetavad ülekaalukalt fakti, et HT vastab sellele nõudele, suurendamata oluliselt rasket toksilisust.*

6.1. Süsteemse toksilisuse analüüs (3.–4. aste)

Randomiseeritud uuringute süstemaatiline analüüs kinnitab, et HT *ei süvenda süsteemset toksilisust*, mis on põhjustatud RT-st või CHT-st:

• Emakakaelavähk (LACC): Ägeda või hilise 3.–4. astme toksilisuse osas olulist erinevust ei täheldatud (RR ≈ 1,0).
• Pärasoolevähk: Toksilisuse profiil oli sarnane. Raskete 3.–4. astme naha- või seedetrakti reaktsioonide sagenemist ei täheldatud.
• Pankreasevähk (mHT): Ei suurendanud keemiaraviga seostatavat hematoloogilist, maksa-, kopsu- ega metaboolset toksilisust.

6.2. Hüpertermia meetoditele iseloomulikud kõrvaltoimed

Hüpertermiaga otseselt seotud kõrvaltoimed on valdavalt lokaalsed ja tavaliselt hallatavad:
● Lokaalne-regionaalne HT (LR HT): 3.–4. astme kõrvaltoimeid teatati 10–32%-l korduva rinnavähi juhtudest, mis olid peamiselt seotud lokaalsete nahareaktsioonidega (kerged põletused või ebamugavustunne).
● RF-moduleeritud hüpertermia (mHT) : mHT-l on eriti soodne ohutusprofiil. Kõhunäärmevähi uuringus teatati kõrvaltoimetest vaid 2,6%-l mHT seanssidest, sealhulgas 1. astme nahavalu või 1.–2. astme põletused (1,1% juhtudest), mis taandusid kiiresti.
● HIVEC-1 uuring (põievähk): Kuigi tõsised kõrvaltoimed olid rühmade vahel sarnased (p = 0,5), oli kõrvaltoimete koguarv (peamiselt lokaalne ebamugavustunne ja spasmid) HT rühmas veidi suurem (35–48% vs 33% kontrollrühmas, p = 0,05), mis kinnitab lokaalseid, kuid ebaolulisi toimeid raske haigestumuse osas.

6.3. Mõju elukvaliteedile kohandatud aastate arvule (QALY)

Kombineerides eluea pikenemise elukvaliteediga, pakub QALY (kvaliteediga korrigeeritud eluaastate) kontseptsioon terapeutilise kasu majanduslikku ja inimlikku vaatenurka. HT dokumenteeritud kliinilised eelised – parem elulemus, kõrgemad täieliku remissiooni määrad ja parem lokaalne kontroll – viitavad pikaajalise kulude kokkuhoiu ja patsientide QALY paranemise suurele tõenäosusele, mis tugevdab kliinilise kasutuselevõtu argumenti.
Tabel 3 võrdleb HT integreerimise ohutusprofiili standardraviga.

Tabel 3: Ohutuse ja toksilisuse võrdlus (HT integratsioon vs standardravi)

Vähi tüüp	Standardravi (kontrollrühm)	Sekkumine (HT + standardravi)	3.-4. astme toksilisuse leiud	Kliiniline järeldus	Viide
Lokaalselt levinud emakakaelavähk	CCRT üksi	CCRT + LR HT	Ägeda või hilise toksilisuse osas olulist erinevust ei täheldatud (RR \sim 1,0)	Soodne terapeutiline indeks; süsteemsed kõrvaltoimed ei süvene.	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/
Pärasoole-/pärakuvähk	CRT	CRT + LR HT	Võrreldav toksilisuse profiil; raskete seedetrakti või nahareaktsioonide sagenemist ei täheldatud.	HT on ohutu koos vaagnapiirkonna CRT protokollidega.	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Sarkoom (EORTC)	CHT	RHT + CHT	Tõsise toksilisuse määr ei takistanud uuringu lõpetamist	Kõrge talutavus; ohutus on pikaajaline ja kinnitatud.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Põievähi IR NMI (HIVEC-1)	Normotermiline MMC	Hüpertermiline MMC	Tõsiste kõrvaltoimete osas erinevust ei olnud (p = 0,5)	Raske haigestumus jäi samaks.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

 

7. Järeldused, kliiniline integratsioon ja edasised suunad

7.1. 1A taseme lõplike näidustuste kokkuvõte

III faasi randomiseeritud uuringutel ja metaanalüüsidel põhinev kirjanduse põhjalik analüüs kinnitab, et hüpertermia ei ole eksperimentaalne ravi, vaid multimodaalse onkoloogia oluline komponent teatud kasvajakohtade korral.
HT-l on 1A taseme tõendid lõpliku ellujäämise, haigusvaba ellujäämise ja täieliku ravivastuse kohta pehmete kudede sarkoomi, lokaalselt levinud emakakaelavähi, pea- ja kaelavähi, pärasoole-/pärakuvähi, melanoomi (loko-regionaalne haigus) ja rinnavähi rindkere retsidiivi ravis [2]. Nende näidustuste korral tuleb HT-d pidada standardse multimodaalse ravi asendamatuks komponendiks.

7.2. Efektiivsuse ja tehnilise tähtsuse nüansid

HT-ravi efektiivsus sõltub suuresti tehnilisest täpsusest ja kuumutamisviisist. Lokoregionaalse HT märkimisväärne ja järjepidev edu sügavates tahketes kasvajates (nt LACC, HNC) on vastuolus HIVEC-i poolt keskmise riskiga mitte-metaansete metaboolsete kasvajate (NMIBC) puhul saadud segaste tulemustega.
See kontrast rõhutab, et optimaalset kliinilist kasu ei saavutata ainult kuumuse rakendamisega, vaid see nõuab ranget kvaliteeditagamist (QA) ja tehnilist optimeerimist, et tagada ühtlane ja bioloogiliselt efektiivne termiline annus kogu kasvaja mahus. Andmed näitavad ka, et HT kasu saab jaotada riski järgi, olles kõige ilmekam kõrge resistentsusega keskkondades, nagu korduv haigus, kõrge riskiga sarkoom või BCG-refraktaarne NMIBC.

7.3. Paljulubavad näidustused ja tulevased kliinilised uuringud

7.3.1. Pankreasevähk

Võrdlevad vaatlusandmed, mis näitavad *mediaanse üldise elulemuse kahekordistumist (9 kuult 20 kuule) metastaatilise pankreasevähi moduleeritud raadiosagedusliku hüpertermia (mHT) + südame isheemiatõve (CHT) korral, kujutavad endast äärmiselt tugevat kliinilist signaali.* Need tulemused nõuavad rahvusvaheliste randomiseeritud III faasi uuringute (näiteks NCT02862015) kiiret algatamist, et kinnitada neid üldise elulemuse eeliseid kõrgeimal tõendustasemel.

7.3.2. Integratsioon immunoonkoloogiaga

Kuna HT muudab immunoloogiliselt “külmad” kasvajad “kuumadeks” (põletikulisteks) kasvajateks, vabastades HSP-sid ja aktiveerides T-rakke, peaksid tulevased III faasi uuringud uurima HT sünergiat kaasaegsete immunoteraapia ainetega, näiteks kontrollpunkti inhibiitoritega. See kombinatsioon võib võimendada immunoteraapia vastuseid, eriti varem ravile allumatute kasvajate korral.

Kliiniline kogemus (EEAT):

Andromedichyperthermias uurime neid 1A taseme protokolle ( näiteks hüpertermia + CCRT + BRT kombinatsioon LACC puhul ) ravi standardina, rakendades kliiniliste uuringute tõestatud eeliseid otse meie patsientide individuaalsetes raviplaanides.

7.4. Kliinilise kasutuselevõtu standardid

HT edukas institutsionaalne rakendamine nõuab multidistsiplinaarset ekspertiisi (meditsiinilised füüsikud, kiiritusonkoloogid, keemiaterapeudid) ja termilise doosimeetria protokollide ranget järgimist. 1A taseme tulemuste taasesitamiseks peavad ravikeskused järgima spetsialiseeritud organisatsioonide väljatöötatud rahvusvahelisi suuniseid ja standardeid.

Tabel 4: Tärkavad näidustused ja II faasi/vaatlusandmed (elulemuse tulemusnäitajad)

Vähi tüüp (HT-modaalsus)	Uuringu tüüp/lõpp-punkt	HT + standardne ravi (üldine elulemus/progresseerumisvaba elulemus/kvaliteet)	Ainult standardne ravi (OS/PFS/QoL)	Peamine leid/P-väärtus	Viide
Pankreasevähk (mEHT + CHT)	Retrospektiivne võrdlev (OS)	Keskmine üldine elulemus: 20 kuud	Keskmine üldine elulemus: 9 kuud	OS paranes oluliselt (suhteline suurenemine 77%)	[Fiorentini jt, 2021]
Äsja diagnoositud glioblastoom (mEHT)	Metaanalüüs (1-aastane üldine elulemus)	73%	37%	Märkimisväärne üldise elulemuse kasu (p=0,0021)	( https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880 )
Astrotsütoom (mEHT)	Retrospektiivne võrdlev (OS)	Keskmine üldine elulemus: 72 kuud	Keskmine üldine elulemus: 17 kuud	Üldine elulemus (OS) paranes oluliselt (p=0,0006)	[Fiorentini jt, 2019]
Pärasoolevähk (pCR, funktsionaalne)	III faas (kolostoomiavaba elulemus)	87,7%	69,0%	Paranenud elukvaliteet/funktsioon (P = 0,016)	[III etapp, Ott 2019]
Emakakaelavähk (LACC)	RCT (haigusvaba haigus/elukvaliteet)	Paranenud emotsionaalne/füüsiline elukvaliteet	Stabiilne/langev elukvaliteet	Elukvaliteet paranes oluliselt, ilma suurenenud toksilisuseta	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8833695/
Kõhukelme metastaasid (HIPEC)	Vaatluslik ülevaade (emotsionaalne QoL)	Kiire taastumine (3 kuud pärast operatsiooni)	Aeglane taastumine	Kiire psühholoogiline kasu	https://dmr.amegroups.org/article/view/6846/html

 

8. Korduma kippuvad küsimused (KKK) onkoloogilise hüpertermia kohta

K: Kas hüpertermia on onkoloogias eksperimentaalne ravi?

V: Ei. Hüpertermia (HT) on tõestatud ravi, millel on *1A taseme tõendid* (põhineb III faasi randomiseeritud uuringutel ja metaanalüüsidel) peamiste onkoloogiliste näidustuste korral, näiteks: pehmete kudede sarkoomid, emakakaelavähk, korduv rinnavähk, pahaloomuline melanoom, pärasoolevähk, põievähk ning pea- ja kaelapiirkonna (HNC) kasvajad.

K: Milline on hüpertermia optimaalne töötemperatuur?

A: Optimaalne töötemperatuur on vahemikus *39 °C kuni 45 °C*. See “terapeutiline aken” ei ole suunatud otsesele hävitamisele (ablatsioonile), vaid maksimeerib vähirakkude bioloogilist sensibiliseerivat toimet keemia- ja kiiritusravi suhtes.

K: Kas hüpertermia suurendab keemiaravi või kiiritusravi toksilisust?

A: III faasi uuringute analüüs kinnitab, et hüpertermia lisamine *ei suurenda oluliselt rasket süsteemset toksilisust (3.–4. aste)*. HT-ga seotud kõrvaltoimed on valdavalt lokaalsed ja kergesti ravitavad (nt kerged nahareaktsioonid).

K: Kuidas hüpertermia parandab kiiritusravi?

A: Hüpertermia toimib tugeva radiosensibilisaatorina kahe peamise mehhanismi kaudu: *1)* See pärsib kiirguse poolt kahjustatud DNA parandusmehhanisme ja *2)* See parandab verevoolu ja kasvaja hapnikuga varustatust, muutes varem resistentsed rakud kiirituse suhtes palju tundlikumaks.

K: Millised vähivormid saavad hüpertermiast kõige rohkem kasu?

A: 1A taseme tõendite kohaselt on ellujäämise eelised näidatud järgmiste haiguste puhul: *pehmete kudede sarkoomid, emakakaelavähk, korduv rinnavähk, pahaloomuline melanoom, pärasoolevähk, põievähk ja pea- ja kaelapiirkonna vähk.*

Viited (viite tekst jääb esitatuks)
1. Ülevaade praegustest kliinilistest tõenditest lokoregionaalse mõõduka hüpertermia kohta vähi täiendavas ravis, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/

2. Täispikk artikkel: Onkoloogilise hüpertermia ravi registreeritud kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2022.2076292

3. Hüpertermia, kiiritusravi ja keemiaravi: kuumuse roll multidistsiplinaarses vähiravis. – Jefferson Digital Commons, https://jdc.jefferson.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1070&context=radoncfp

4. Täispikk artikkel: Hüpertermia ja immunoteraapia: kliinilised võimalused – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2019.1653499

5. Hüpertermia vähendab vähirakkude invasiooni ning võitleb keemiaravi resistentsuse ja immuunsuse vältimisega inimese põievähi korral – PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575926/

6. Hüpertermiline mitomütsiin C keskmise riskiga mitte-lihas-invasiivsetes …, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

7. Mitomütsiin C-ga retsirkuleeriv hüpertermiline intravesikaalne keemiaravi (HIVEC) võrreldes BCG-ga kõrge riskiga mitte-lihas-invasiivse põievähi korral, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8994727/

8. Täispikk artikkel: HIVEC-i efektiivsus kõrge riskiga mitte-lihaseinvasiivse põievähiga patsientidel, kellel on BCG vastunäidustatud, ja patsientidel, kellel BCG-ravi ebaõnnestub – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2021.2002435

9. Kasvajat ravivate väljade ja hüpertermia kombinatsioonil on glioblastoomirakkudes sünergistlik terapeutiline toime STAT3 allareguleerimise kaudu – PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8984886/

10. Glioblastoomide ravis moduleeritud elektrohüpertermia ja kasvajaid ravivate väljade metaanalüüs – MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880

11. Moduleeritud elektrohüpertermia integreeritud vähiravis retsidiveerunud pahaloomulise glioblastoomi ja astrotsütoomi korral: retrospektiivne mitmekeskuseline kontrollitud uuring, retrospektiivne uuring, autor: