Hipertermijos terapinė integracija šiuolaikinėje onkologijoje: III fazės tyrimų ir metaanalizių (bendro išgyvenamumo be ligos progresavimo, visiško atsako vertinamosios baigtys) kritinė analizė.

1. Hipertermijos (HT) santrauka ir pagrindiniai principai

Onkologinė hipertermija (HT) , apibrėžiama kaip kontroliuojamas šilumos taikymas 39–45 °C temperatūroje , yra adjuvantinis gydymo metodas, kuris parodė didelę klinikinę naudą, patvirtintą 1A lygio įrodymais ( III fazės atsitiktinių imčių tyrimai ir metaanalizės ), gydant įvairius išplitusius ir pasikartojančius solidinius navikus.

1.1. Onkologinės hipertermijos klasifikacija ir būdai

1.1.1. Lokalinė-regioninė hipertermija (LR HT)

Tai naudojama giluminiam dubens, krūtinės ląstos ir pilvo navikų šildymui. Įprasti metodai apima talpines radijo dažnių (RF) sistemas ir spinduliavimo sistemas su antenų ir gardelių suderinimu. Šie metodai skirti tiekti šiluminę energiją gylyje, siekiant terapinės temperatūros naviko tūryje, tuo pačiu išlaikant sveikus audinius tolerancijos ribose. Tikslas – kuo homogeniškesnis (izoterminis) viso naviko masės šildymas.

1.1.2. RF moduliuojama hipertermija (mHT)

Moduliuota radijo dažnių hipertermija (mHT) yra išskirtinis neinvazinis metodas. Skirtingai nuo tradicinio izoterminio kaitinimo, mHT naudoja talpinę jungtį, kurios nešlio dažnis yra 13,56 MHz, moduliuojamą fraktalinių svyravimų laikui bėgant. Veikimo principas pagrįstas energijos perdavimu, sutelktu ląstelės membranos lygmenyje. Dideli dielektriniai nuostoliai pirmiausia vyksta vėžio ląstelių membranose (dėl pakitusių jų elektrinių savybių), sukuriant specifinį temperatūros gradientą, kuris sužadina apoptozės kelius. Šis „kaitinimo iš vidaus į išorę“ mechanizmas lemia aukštesnę naviko vidinę temperatūrą ir sumažina normalių audinių pažeidimus, iš esmės skirdamas jį nuo standartinių spinduliavimo ar talpinių metodų.

1.1.3. Intersticinė hipertermija

Šis metodas apima invazinį šilumos tiekimą, dažnai per antenas, strypus arba sėklas, įvedamas tiesiai į naviką. Jis daugiausia naudojamas smegenų navikams (gliomoms) arba pasikartojančioms paviršinėms ligoms gydyti.

1.2. Kodėl veikia 39–45 °C terapinis langas? (Biologiniai mechanizmai)

HT klinikinis veiksmingumas III fazės lygmenyje yra neatsiejamas nuo jo sudėtingų biologinių mechanizmų supratimo. Šie mechanizmai peržengia paprastą ląstelių naikinimą, todėl HT tampa daugiafunkciu standartinių gydymo metodų jautrinimo stimuliatoriumi .

Optimali *39–45 °C* temperatūra pasirinkta todėl, kad ji maksimaliai padidina navikui būdingą ląstelių disbalansą. Bendra atsitiktinės atrankos būdu atliktų tyrimų sėkmė yra susijusi su šiuo jautrinančiu vaidmeniu, kuris, sąveikaudamas su naviko mikroaplinka ir ląstelių mechanizmu, padidina radioterapijos (RT) ir chemoterapijos (CHT) veiksmingumą.

---

2. Veikimo mechanizmai: kaip hipertermija sustiprina onkologinį gydymą?

Didesnis kombinuotos terapijos klinikinis veiksmingumas yra stiprios biologinės sinergijos, nukreiptos į naviko atsparumą keliais lygmenimis, rezultatas.

2.1. Radiosensibilizacija: naviko atsparumo įveikimas ir DNR atkūrimas

Hipertermija yra pripažinta stipriu radiosensibilizatoriumi, sprendžiančiu du svarbiausius radioterapijos nesėkmės šaltinius:

1. DNR taisymo slopinimas: HT slopina radiacijos pažeistus DNR taisymo mechanizmus, užtikrindamas efektyvesnę ir negrįžtamą ląstelių mirtį.
2. Mikroaplinkos aprūpinimas deguonimi: HT padidina kraujotaką ir pagerina naviko aprūpinimą deguonimi, sumažindama hipoksinę (radiacijai atsparią) frakciją.

Šis funkcinis naviko mikroaplinkos pakeitimas anksčiau atsparias vėžio ląsteles padaro daug jautresnes įprastinei spinduliuotei. Šis mikrocirkuliacijos pokytis yra lemiamas veiksnys, lemiantis *aukštą lokaliai išplitusio gimdos kaklelio vėžio (LACC) ir galvos ir kaklo vėžio (HNC)* chemoterapijos ir radioterapijos su hipertermijos režimais (CCRT+HT) metu užfiksuotą aukštą lokaliai išplitusio gimdos kaklelio vėžio (LACC) ir galvos ir kaklo vėžio (HNC)* rodiklį.

2.2. Chemosensibilizacija: narkotikų platinimo ir ląstelių įsisavinimo gerinimas

2.2.1. Sinergija ir papildomumas su pagrindiniais agentais

HT pasižymi stipriu sinergetiniu poveikiu su tam tikromis esminių onkologinių chemoterapinių vaistų klasėmis. Visų pirma, HT veikia sinergiškai su platinos pagrindo preparatais (cisplatina, karboplatina) ir mitomicinu C. Šie preparatai dažnai vartojami esant pagrindinėms III fazės indikacijoms, tokioms kaip gimdos kaklelio vėžys ir HNC navikai, o tai rodo, kad tyrimų metu pastebėta nauda priklauso nuo papildomo biologinio ryšio, o ne tik nuo karščio. HT taip pat pasižymi adityviu poveikiu su tokiais preparatais kaip doksorubicinas, ciklofosfamidas ir gemcitabinas.

2.2.2. Farmakokinetinis amplifikavimas

HT optimizuoja vaistų patekimą į naviką, padidindamas vaistų patekimą į navikus ir limfmazgius (LN). Šis poveikis priskiriamas HT sukeltai perfuzijos (kraujotakos) padidėjimui ir ląstelės membranos pralaidumo pokyčiui. mHT atveju lokalizuoto kaitinimo mechanizmas ląstelės membranos lygmenyje, kurį palengvina dideli dielektriniai nuostoliai, gali sustiprinti chemoterapinių vaistų patekimą į ląstelės vidų.

2.3. Imunomoduliacija: „Šalto“ naviko transformavimas į „karštą“ (imunogeninį) naviką

Vis labiau pripažįstamas veikimo mechanizmas yra HT gebėjimas moduliuoti priešnavikinį imuninį atsaką, efektyviai transformuojant imunologiškai „šaltus“ navikus į „karštus“ (uždegimo paveiktus) navikus.

HT veikia kaip „in situ naviko vakcina“, skatindama šilumos šoko baltymų (HSP) ir naviko antigenų išsiskyrimą. HSP, tokie kaip HSP70, veikia kaip pavojaus signalai ir palengvina antigenų pasisavinimą dendritinėse ląstelėse (DC). Internalizuotos DC migruoja į limfmazgius (LN), kur jos aktyvuoja ir inicijuoja citotoksines CD8+ T ląsteles. Šis imunomoduliacinis procesas padidina vėžio ląstelių lizę, kurią atlieka natūralios žudikės (NK) ląstelės ir CD8+ T ląstelės. Be to, HT pagerina ląstelių adhezijos molekulių (CAM) raišką, palengvindama limfocitų pernašą į naviko vietą.

1 lentelėje apibendrinta hipertermijos ir standartinio onkologinio gydymo mechanistinė sąveika.

1 lentelė. Hipertermijos sąveikos su standartiniais onkologiniais gydymo būdais mechanizmai

Tikslinis mechanizmas	Biologinis poveikis (39–45 °C)	Terapinė sinergija	Sinergetiniai agentai
DNR atkūrimo slopinimas	Slopina DNR atkūrimo mechanizmus;	Jautrina ląsteles S fazėje. Stiprus radiosensibilizatorius (papildo RT).	Radioterapija (RT)
Auglio mikroaplinka	Padidina kraujotaką, pagerina naviko aprūpinimą deguonimi, padidina kraujagyslių agregaciją	Sustiprina atvirkštinės transkriptazės (RT) veiksmingumą; Pagerina narkotikų platinimą (chemosensibilizatorius)	RT, cisplatina, mitomicinas C
Ląstelės membrana / struktūra	Padidėjęs dielektrinis nuostolis; Tiesioginis apoptozės signalizavimas	Pagerinta vaistų absorbcija;	Cisplatina, karboplatina, bleomicinas
Imuninė sistema	HSP išsiskyrimas, DC aktyvacija, T ląstelių suaktyvinimas, NK/CD8+ T ląstelių lizės reguliavimas	Auglio imunomoduliatorius; sustiprintas priešnavikinis imunitetas	Imunoterapija, RT, CHT

 

3. 1A lygio įrodymų sintezė: metaanalizių rezultatai ir apibendrinti duomenys

Išsamus HT vertinimas pagrįstas kolektyvine III fazės tyrimų analize. 1A lygio įrodymų sintezė patvirtina bendrą klinikinę HT naudą, pridėtą prie standartinio gydymo keliose navikų kategorijose.

3.1. Metaanalizės išvadų apžvalga

Naujausia HT veiksmingumo analizė, apimanti 12 III fazės tyrimų, nustatė šešis lokalaus regioninio HT tyrimus ir šešis tyrimus, įskaitant hiperterminę intraperitoninę chemoterapiją (HIPEC) [2]. Iš jų penki iš šešių lokalaus regioninio HT tyrimų parodė padidėjusį bendrą išgyvenamumą (OS) ir (arba) pagerintą visiško atsako dažnį (CR), pridėjus HT prie standartinės chemoterapijos ir (arba) radioterapijos [2]. Tai patvirtina tvirtą mokslinį sutarimą, patvirtinantį HT naudojimą kaip 1A lygio adjuvantą įvairioms lokalaus regioninio naviko lokalizacijoms.

3.2. Kiekybiškai įvertinamas pagerėjimas: bendras išgyvenamumas (OS), visiškas atsakas (CR) ir vietinė kontrolė

Klinikinė HT nauda yra kiekybiškai įvertinama pagal svarbiausius onkologinius kriterijus. Apibendrinti *lokaliai išplitusio gimdos kaklelio vėžio (LACC)* duomenys rodo:

• Visiškas atsakas (VA): VA dažnis reikšmingai padidėja pridėjus HT (santykinė rizika – *RR 0,56, 95 % PI 0,39–0,79; **p < 0,001*).
• Vietinio pasikartojimo kontrolė: HT reikšmingai sumažina vietinio pasikartojimo dažnį (pavojaus santykis – *HR 0,48, 95 % PI 0,37–0,63; **p < 0,001*).
• Bendras išgyvenamumas (OS): daugiarūšis gydymas HT pagerina OS (HR *0,67, 95 % PI 0,45–0,99; **p = 0,05*).

4. Specifinių III fazės tyrimų analizė pagal vėžio tipą

Šioje išsamioje analizėje nagrinėjamos tos *naviko vietos, kuriose HT patvirtina aukščiausio lygio atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, daugiausia dėmesio skiriant pirminiams išgyvenamumo ir atsako rezultatams*.

4.1. Minkštųjų audinių sarkoma (MTS)

Minkštųjų audinių sarkoma yra viena iš pagrindinių HT integracijos indikacijų, kurią patvirtina III fazės tyrimai. Tyrimai, kuriuose buvo lyginama standartinė neoadjuvantinė chemoterapija su neoadjuvantine chemoterapija ir regionine hipertermija (RHT), parodė, kad *HT pridėjimas padidino išgyvenamumą ir pagerino vietinį išgyvenamumą be ligos progresavimo (LPFS).*
Lokalizuotos didelės rizikos sarkomos atveju pacientams, kuriems tinka neoadjuvantinis gydymas, RHT įtraukimas yra pateisinamas dėl pagerėjusių išgyvenamumo rezultatų. Be to, šių tyrimų transliacinė analizė atskleidė svarbų imunologinį mechanizmą. Įrodyta, kad kombinuota priešoperacinė terapija su RHT transformuoja naviką, kuris iš esmės nebuvo uždegiminis, į uždegiminį naviką. Šis naviko mikroaplinkos perprogramavimas leidžia padidinti priešnavikinį imuninį aktyvumą. Šis poveikis rodo, kad ilgalaikė išgyvenamumo nauda atsiranda ne tik dėl tiesioginės chemoterapijos sensibilizacijos, bet ir dėl stipraus imunologinio pradėjimo, pozicionuojant HT kaip vertingą mikroaplinkos moduliacijos įrankį.

 

4.2. Ginekologinis vėžys: lokaliai išplitęs gimdos kaklelio vėžys (LACC)

HT, vartojamo kartu su chemoterapija ir spinduliniu terapija (CCRT) sergant LACC, įrodymai yra vieni įtikinamiausių onkologijoje.

4.2.1. Bendras tyrimo rezultatas (visiškas atsakas ir vietinis recidyvas)

Sistemiškai metaanalizės ir apibendrinti duomenys iš atsitiktinių imčių tyrimų patvirtina trimodalinės terapijos (CCRT + HT) pranašumą. Apibendrintų duomenų analizė parodė, kad taikant kombinuotą gydymą, visiško atsako dažnis (CR) buvo žymiai didesnis (RR 0,56; p < 0,001) ir sumažėjęs vietinio recidyvo dažnis (HR 0,48; p < 0,001). Ši geresnė lokoregioninė kontrolė lėmė, kad trimodalinis gydymas yra įmanomas ir veiksmingas metodas.

4.2.2. Bendro išgyvenamumo (OS) kiekybinis įvertinimas

Bendras išgyvenamumas (OS) reikšmingai pagerėjo derinant CCRT su HT, kai HR buvo 0,67 (95 % PI 0,45–0,99; p = 0,05).
Nors istoriniai duomenys turi būti interpretuojami atsižvelgiant į dabartinius terapinius standartus, III fazės tyrimas Italijoje, kurio metu buvo vertinamas to meto N3 plokščiųjų kaklo limfmazgių RT +- HT, parodė ryškų skirtumą: *CR dažnis kombinuoto gydymo grupėje buvo 82,3 %, palyginti su 36,8 % onkologinių pacientų, gydytų vien radioterapija* [3, 4]. Ilgalaikė to paties tyrimo analizė parodė, kad *5 metų bendras išgyvenamumas hipertermijos grupėje buvo 55 %, palyginti su 0 % vien radioterapija gydytų pacientų grupėje* [3, 4]. Nors kontrolinis režimas (RT monoterapija) pagal šiuolaikinius standartus (kuriuose naudojama CCRT) laikomas prastesniu, šie istoriniai rezultatai išlieka itin vertingi, rodantys nepaprastą HT radiosensibilizuojamąjį poveikį, ypač esant didelio tūrio limfmazgių pažeidimui, kuris paprastai yra labai hipoksinis ir atsparus terapijai.

4.2.3. Papildomi įrodymai (OS)

Stipriausius papildomus įrodymus pateikia *gimdos kaklelio vėžys*, kur daugelyje atsitiktinių imčių tyrimų buvo tirta lokoregioninė hipertermija kartu su radioterapija (RT) arba chemoterapija-radioterapija (CTRT).

Šie rezultatai (aukšto lygio įrodymai apie gimdos kaklelio vėžį) gauti iš metaanalizių, kuriose lyginamas standartinis gydymas (RT arba CTRT) su kombinuotu gydymu (RT/CTRT + hipertermija):

Klinikinis indikatorius	Rezultatas pasiektas taikant RT + hipertermiją	Nuoroda (peržiūrėtos citatos)
Visiškas atsakas (VA)	Nuolatinis CR dažnio pagerėjimas: +22,1 %, palyginti su paprasta RT.	Metaanalizės
Vietos ir regiono kontrolė (LRC)	Reikšmingas pagerėjimas: +23,1 %, palyginti su paprastu RT.	Metaanalizės
Bendras išgyvenamumas (OS)	Ilgalaikio bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas (HR 0,67; p = 0,03) buvo pastebėtas pridėjus hipertermiją.	Atnaujinta metaanalizė
Išgyvenamumas be ligos progresavimo (DFS)	Reikšmingas 2 ir 3 metų DFS pagerėjimas, kai derinamas su CTRT.	III fazės atsitiktinių imčių tyrimai

 

Čia pateikiamos trys minėtos metaanalizės ir III fazės tyrimas kartu su atitinkamomis nuorodomis:

4.2.3.1. Metaanalizė: CR, lokoregioninė kontrolė (LRC) ir bendras išgyvenamumas (OS) (Lutgens ir kt.)

Tai laikoma fundamentaliu tyrimu (Cochrane apžvalga), kuriame apibendrinti kelių atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai, patvirtinantys pagrindinę hipertermijos pridėjimo naudą.

Patvirtinti indikatoriai	Pagrindinis rezultatas
Visiškas atsakas (VA)	Reikšmingas pagerėjimas (RR 0,56; p < 0,001)
Vietos ir regiono kontrolė (LRC)	Reikšmingas pagerėjimas (HR 0,48; p < 0,001)
Bendras išgyvenamumas (OS)	Reikšmingas pagerėjimas po 3 metų (HR 0,67; p = 0,05)

• Pavadinimas: Hipertermijos ir spindulinės terapijos derinys lokaliai išplitusiam gimdos kaklelio vėžiui gydyti
• Autoriai: Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M ir kt.
• „PubMed“ nuoroda (2010 m. atnaujinimas): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091593/

4.2.3.2. Tinklo metaanalizė (TMA): geriausios strategijos (Datta ir kt., 2019)

Šiame tyrime, naudojant pažangų metodą (tinklo metaanalizę), hipertermija buvo lyginama su 13 kitų terapinių intervencijų, ir ji buvo įvertinta kaip viena iš geriausių variantų.

Patvirtinti indikatoriai	Pagrindinis rezultatas
Gydymo reitingas	RT+HT ir CTRT+HT pateko tarp trijų geriausių intervencijų, turinčių didžiausią visapusišką poveikį lokalių vėžio, bendrojo išgyvenamumo ir toksiškumo rodikliams.

• Pavadinimas: Įvairių gydymo būdų veiksmingumo ir saugumo vertinimas lokaliai išplitusio gimdos kaklelio vėžio atveju: sisteminė atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų apžvalga ir tinklinė metaanalizė
• Autoriai: Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S.
• Nuoroda į „PubMed“: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391522/

4.2.3.3. III fazės tyrimas: išgyvenamumas be ligos progresavimo (DFS) ir gyvenimo kokybė taikant mEHT

Tai vienas iš naujesnių III fazės tyrimų, patvirtinančių tokią naudą kaip išgyvenamumas be ligos progresavimo ir pagerėjusi gyvenimo kokybė, kai prie chemoterapijos ir radioterapijos (CTRT) pridedama moderni hipertermijos technika (mEHT).

Patvirtinti indikatoriai	Pagrindinis rezultatas
Išgyvenamumas be ligos progresavimo (DFS)	Reikšmingas 2 ir 3 metų DFS pagerėjimas, pridėjus mEHT prie CTRT.
Gyvenimo kokybė (GK)	Reikšmingas gyvenimo kokybės pagerėjimas, nepadidėjus toksiniam poveikiui.

• Pavadinimas: Moduliuotos elektrohipertermijos (mEHT) poveikis lokaliai išplitusiu gimdos kaklelio vėžiu sergančių pacienčių dvejų ir trejų metų išgyvenamumui
• Autoriai: Minnaar CA, Maposa I, Kotzen JA ir kt.
• MDPI nuoroda (visas tekstas prieinamas): https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/656

Vietiškai išplitusio gimdos kaklelio vėžio atveju lokoregioninės hipertermijos pridėjimas ne tik padidina vietinio naviko išnaikinimo (CR) tikimybę, bet ir turi reikšmingą teigiamą poveikį ilgalaikiam išgyvenamumui (OS ir DFS).

4.3. Galvos ir kaklo vėžys (HNC)

Lokoregioninė hipertermija yra 1A lygio gydymo metodas įvairiems galvos ir kaklo navikams, įskaitant recidyvuojančius ir išplitusius navikus, kai vietinė kontrolė turi tiesioginės įtakos gyvenimo kokybei ir išgyvenamumui.

4.3.1. III fazės atsitiktinių imčių tyrimo duomenys

Perspektyviniuose, atsitiktinių imčių III fazės tyrimuose buvo dokumentuota aiški chemoterapijos ir radioterapijos (CRT) derinimo su HT nauda, ​​palyginti su vien CRT, gydant nosiaryklės karcinomą (NPC).
● Kang 2013 (NPC): Šiame III fazės tyrime pranešta apie reikšmingą pagerėjimą. 5 metų išgyvenamumas be ligos (DFS) padidėjo nuo 25,5 % iki 51,3 % (p < 0,005), o 5 metų bendras išgyvenamumas (OS) padidėjo nuo 50 % iki 68,4 % (p < 0,005). Visiško atsako (CR) dažnis taip pat padidėjo nuo 62,8 % iki 81,6 % .
● Huilgol 2010 (Burnos ertmė / Burnos ryklė / Hipofārenksė): Visiškas atsakas pastebėtas 42,4 % tik radioterapijos grupės pacientų, palyginti su 78,6 % HT gydytoje grupėje . Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (< 0,05). Kaplan-Meir išgyvenamumo analizė taip pat parodė reikšmingą pagerėjimą radioterapijos ir HT naudai. Nebuvo užfiksuota jokių dozę ribojančių terminių nudegimų ar per didelio gleivinės ar terminio toksiškumo.

Didelis ir nuoseklus ligos progresavimo be ligos progresavimo (DFS) ir bendrojo išgyvenamumo (OS) pagerėjimas sergant HNC, kai vietinių recidyvų dažnis dažnai yra didelis, pabrėžia, kad HT veiksmingai įveikia vietinį radioterapijos atsparumą, todėl yra esminė gydomojo gydymo sudedamoji dalis [5].

4.4. Virškinimo trakto vėžys: tiesiosios žarnos ir išangės vėžys

HT integracija su neoadjuvantine chemoterapija ir spinduline terapija (CRT) lokaliai išplitusio tiesiosios žarnos vėžio atveju parodė esminę naudą lokaliai ir regioninei kontrolei bei išgyvenamumui.

4.4.1. III fazės tiesiosios žarnos vėžio tyrimų rezultatai

Perspektyviniame atsitiktinių imčių tyrime * Ott 2019 * buvo lyginamas CRT su CRT + HT ir pranešta apie reikšmingą 5 metų pagerėjimą HT grupėje:
● Bendras išgyvenamumas (OS): 95,8 %, palyginti su 74,5 % (P = 0,045).
● Išgyvenamumas be ligos progresavimo (DFS): 89,1 %, palyginti su 70,4 % (P = 0,027).
● Išgyvenamumas be vietinio recidyvo (LRFS): 97,7 %, palyginti su 78,7 % (P = 0,006) .

4.4.2. Patologinis atsakas ir klinikinė reikšmė

Patologinio visiško atsako (pCR) dažnis taip pat pagerėjo pridėjus HT, *metaanalizė parodė padidėjimą nuo 16 % (CRT) iki 22,5 % (CRT+HT, p = 0,043).*
Svarbiausia, kad geresnis LRFS dažnis (97,7 %) ir pagerėjęs išgyvenamumas be kolostomijos (87,7 %, palyginti su 69,0 %, P = 0,016) pabrėžia HT vaidmenį ne tik vietinėje naviko sterilizacijoje, bet ir sfinkterio išsaugojimo strategijose.

 

4.5. Piktybinė melanoma (lokoregioninė liga)

Fundamentiniai III fazės tyrimai ( Overgaard ir kt., 1995 ) parodė, kad radioterapijos derinimas su HT pagerina visiško atsako dažnį ir bendrą išgyvenamumą sergant pažengusia melanoma.

Pagrindiniai rezultatai: RT + hipertermija, palyginti su radioterapija

Europos daugiacentriame tyrime atsitiktine tvarka priskirti 134 metastazavusių arba pasikartojančių melanomos pažeidimų atvejai 70 pacientų, kuriems buvo taikoma arba vien radioterapija, arba radioterapija, po kurios taikyta hipertermija (43 °C 60 minučių).

1. Vietinė naviko kontrolė (pagrindinis vertinamasis rodiklis)

Svarbiausias rezultatas buvo reikšmingas ilgalaikės vietinės naviko kontrolės pagerėjimas.

Galutinis taškas	Vien tik radioterapija (RT)	Radioterapija + hipertermija (RT + HT)	Pagrindinis skirtumas
Aktuarinė vietinė kontrolė po 2 metų	28%	46%	Reikšmingas pagerėjimas (p = 0,008)

• Išvada: HT pridėjimas pagerino vietinę naviko kontrolę *18 procentinių punktų* per 2 metus.

2. Daugiamatė analizė (prognoziniai veiksniai)

Daugiamatė Cox regresinė analizė patvirtino, kad *hipertermija* buvo svarbiausias prognostinis veiksnys, lemiantis vietinę kontrolę po 2 metų.

Prognozinis kintamasis	Rizika (šansų santykis)	P reikšmė
Hipertermija	1,73 (vietiniam valdymui)	p = 0,023
Radiacijos dozė	1.17	p = 0,05
Auglio dydis	0,91	p = 0,05

• Išvada: Tai rodo, kad HT teikiama nauda yra nepriklausoma ir bent jau tokia pat svarbi, kaip ir naudojama radiacijos dozė bei naviko dydis.

3. Išgyvenimas (vietinė kontrolė yra gydomoji)

Tyrime pastebėtas stiprus ryšys tarp sėkmingos vietinės kontrolės ir ilgalaikio išgyvenamumo:

• 5 metų bendras išgyvenamumas: bendras rodiklis buvo 19 %.
• 5 metų išgyvenamumas pacientams, kuriems liga visiškai kontroliuojama: padidėjo iki *38 %*.
• Išvada: sėkmingas vietinis vieno ar kelių metastazių pažeidimų valdymas turėjo *reikšmingą gydomąjį potencialą*, pabrėžiant padidėjusio vietinio HT veiksmingumo svarbą.

4. Toksiškumas ir saugumas

• Šilumos pridėjimas *reikšmingai nepadidino ūminių ar vėlyvų radiacijos reakcijų*.
• Šildymo procedūra paprastai buvo *gerai toleruojama*.

Pastaba: tyrime buvo paminėti sunkumai siekiant terminio protokolo tikslo (43 °C), kuris buvo sėkmingas tik 14 % gydymo atvejų, o tai rodo, kad optimizavus šildymo protokolus, tikroji nauda galėtų būti dar didesnė.

Atsižvelgiant į tai, kad melanoma yra labai imunogeniška liga ir buvo vienas iš pirmųjų imunoterapijos taikinių, įrodytas HT gebėjimas sukelti priešnavikinį imuninį atsaką ir sustiprinti vietinę kontrolę atveria dideles klinikines galimybes integracijai su naujais imunoonkologiniais vaistais, taip sustiprinant kontrolinių taškų blokatorių veiksmingumą [4].

4.6 Pasikartojantis krūties vėžys

4.6.1. Metaanalizė, patvirtinanti termoradioterapijos veiksmingumą pasikartojančio krūties vėžio atveju

Metaanalizėje apibendrinti III fazės klinikinių tyrimų duomenys, parodantys visiško atsako dažnį (CR), nurodytą kombinuoto gydymo (radioterapijos + hipertermijos) atveju *lokoregioninio pasikartojančio krūties vėžio (LRBC)* atveju.

Tai tyrimas, patvirtinantis 1A lygio įrodymų išvadas, įskaitant *60–66 % visiško pasveikimo* dažnį taikant kombinuotą gydymą:

Tyrimas: Hipertermija ir spindulinė terapija lokalių regioninių recidyvuojančių krūties vėžio atvejų atveju: sisteminė apžvalga ir metaanalizė.

• Autoriai: Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S.
• Paskelbta: Tarptautinis radiacinės onkologijos, biologijos, fizikos žurnalas , 2016 m.
• Išvada: Termoradioterapija (RT + hipertermija) padidina visiško atsako dažnį (VA) maždaug *22 %*, palyginti su vien tik radioterapija; tyrimuose, kuriuose lyginamos dvi gydymo grupės, RT + hipertermijos (HT) atveju visiško atsako (VA) dažnis buvo *60,2 %*, palyginti su 38,1 % taikant vien tik RT (radioterapiją), o pakartotinio spindulinio gydymo su hipertermija atveju VA dažnis siekė *66,6 %*.

4.6.2 Krūtinės ląstos vėžio atsinaujinimas

Hipertermija, dažniausiai derinama su RT, turi 1A lygio įrodymų gydant krūtinės ląstos vėžio recidyvą.
Šis derinys yra ypač vertingas krūtinės ląstos ertmės recidyvo kontekste, kai gydymo galimybės dažnai yra ribotos. Tyrimai rodo didelį visiško atsako dažnį (VR), svyruojantį nuo 40 % iki 86 %, ir vietinės kontrolės dažnį (LO) nuo 70 % iki 76 %, kai RT derinama su HT. Be to, 5 metų bendrojo išgyvenamumo rodiklis šios pasikartojančios ligos atveju gali siekti iki 50 %.
RT ir HT derinys yra veiksminga vietinė paliatyvioji ir ilgalaikės kontrolės strategija, dažnai sumažinanti didelių dozių gelbėjimo terapijos ar radikalios chirurgijos poreikį.

4.6.3. Bendros lokalaus-regioninio gydymo tendencijos – kitos onkologinės indikacijos su 1 lygio įrodymais

Išvadų išplėtimas į lokalinę-regioninę terapiją:

• Įrodymų konsolidavimas: Antroji sisteminė apžvalga ( pirmoji – Hildenbrandt ir kt .) rodo, kad *5 iš 6 III fazės tyrimų* (skirtų paviršiniams ir lokaliniams-regioniniams navikams, įskaitant krūties vėžį, galvos ir kaklo vėžį, melanomą) parodė padidėjusį *bendrą išgyvenamumą (OS)* ir (arba) *visišką atsaką (CR)*, kai prie standartinio gydymo buvo pridėta hipertermija.
• Paliatyviosios terapijos taikymas: Tyrimuose minima, kad hipertermija kartu su spinduline terapija žymiai padidino *visišką skausmo atsaką* skausmingų kaulų metastazių atvejais, o tai reikšmingai pagerino pacientų gyvenimo kokybę.

4.7. Šlapimo pūslės vėžys: hiperterminė intravezikinė chemoterapija (HIVEC)

Hiperterminė intravezikinė chemoterapija (HIVEC) – tai mitomicino C (MMC) kaitinimas (paprastai iki 43 °C) šlapimo pūslės instilacijos metu gydant neraumeninį invazinį šlapimo pūslės vėžį (NMIBC) [6].

4.7.1. HIVEC-1 III fazės tyrimo rezultatai

HIVEC-1 tyrimas, atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, buvo skirtas palyginti išgyvenamumą be recidyvų (RFS) pacientams, sergantiems normoterminiu MMC ir hiperterminiu MMC (43 °C 30 arba 60 minučių) pacientams, sergantiems vidutinės rizikos NMIBC (IR-NMIBC) [6].
Pirminis vertinamasis rodiklis (RFS): RFS po 24 mėnesių ketinimo gydyti (ITT) populiacijoje buvo 77 % kontrolinėje grupėje (normatermija), palyginti su 82 % (HT 30 min.) ir 80 % (HT 60 min.). Tyrimo išvada buvo, kad HT nebuvo statistiškai pranašesnis už normoterminį MMC pagal RFS po 24 mėnesių, p reikšmė yra 0,6 [6].
Klinikinė reikšmė: IR-NMIBC pranašumo nebuvimas rodo, kad vidutinės rizikos populiacija gali nepakankamai pasinaudoti termine/cheminiu sinergija arba kad konkretūs terminiai protokolai, naudoti tyrime (pvz., fiksuota trukmė), buvo neoptimalūs.

4.7.2. Niuansai ir išgyvenamumas be ligos progresavimo

Priešingai nei IR-NMIBC gydymo metu nustatytas išgyvenamumas be ligos progresavimo (RBF), kitų tyrimų duomenys pabrėžia naudą didelės rizikos pacientams, ypač tiems, kuriems BCG terapija buvo neveiksminga. Analizė parodė *reikšmingai geresnį išgyvenamumą be ligos progresavimo (PFS) ŽIVEC grupėje, palyginti su BCG (95,7 %, palyginti su 71,8 %; p = 0,043) ITT analizėje [7]*. Kitas tyrimas parodė, kad nors chemotermija taikant ŽIVEC pasiekė 60 % 1 metų RFS rodiklį ir 92,4 % šlapimo pūslės išsaugojimo rodiklį, labai didelės rizikos pacientams, kuriems BCG terapija nepavyko, cistektomija išlieka standartine priežiūra, nors ŽIVEC gali būti alternatyva tiems, kuriems operacija netinka [8]. Tai patvirtina, kad HT veiksmingumas šlapimo pūslės vėžio atveju labai priklauso nuo pacientų stratifikacijos.

 

2 lentelėje apibendrinti pagrindiniai III fazės klinikiniai hipertermijos integracijos rezultatai.

2 lentelė. Pagrindiniai III fazės klinikiniai hipertermijos onkologijoje rezultatai (HT + standartinis gydymas, palyginti su vien standartiniu gydymu)

 

Vėžio tipas (HT modalumas)	Tyrimo tipas / vertinamoji baigtis	HT + standartinė priežiūra	Standartinė monoterapija	Statistinis reikšmingumas / vertinamosios baigties rezultatas	Nuoroda
Minkštųjų audinių sarkoma (LR HT + KT) 11,3 metų	III fazės atsitiktinės atrankos ( 5 metų OS   10 metų operacinė sistema)	62,7%   52,6%	51,3%   42,7%	Palyginti su vien neoadjuvantine chemoterapija, regioninės hipertermijos pridėjimas pagerino *ligos neturinčio išgyvenamumo be ligos progresavimo* lokalų rodiklį (pavojaus santykis [HR], 0,65; 95 % PI, 0,49–0,86; P = 0,002). Pacientams, atsitiktine tvarka parinktiems gauti chemoterapiją ir hipertermiją, *bendras išgyvenamumas (OS)* buvo ilgesnis, palyginti su tais, kurie atsitiktine tvarka buvo parinkti gauti tik neoadjuvantinę chemoterapiją (HR, 0,73; 95 % PI, 0,54–0,98; P = 0,04), 5 metų išgyvenamumas buvo atitinkamai 62,7 % (95 % PI, 55,2–70,1 %) ir 51,3 % (95 % PI, 43,7–59,0 %), o 10 metų išgyvenamumas – 52,6 % (95 % PI, 44,7–60,6 %) ir 42,7 % (95 % PI, 35,0–50,4 %).	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Gimdos kaklelio vėžys (LACC) (LR HT + RT) 12 metų	III fazės atsitiktinių imčių tyrimas ( 12 metų bendras išgyvenamumas )	37%	20%	Žymiai geresnis bendras išgyvenamumas (OS) (P < 0,05)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881144/
Tiesiosios žarnos vėžys (CRT + HT) 5 metai	III fazės atsitiktinės atrankos būdu ( 5 metų operacinė sistema ,   5 metų išgyvenamumas be ligos progresavimo (DFS)   5 metų vietinis LRF be recidyvų   5 metų išgyvenamumas be kolostomijos (CFSR)	95,8%   89,1   97,7   87,7	74,5%   70,4%   78,7%   69,0%	Pagerėjęs OS (P = 0,045)   Pagerėjęs išgyvenamumas be ligos progresavimo ( P  = 0,027),   Pagerėjęs LRF ( P  = 0,006),   Pagerėjęs CFSR ( P  = 0,016)	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Galvos ir kaklo vėžio NPC (CRT + HT)	III fazės atsitiktinių imčių (5 metų ligos nepertraukiamumas) ir 5 metų OS ir CR)	51,3%     68,4%   81,6%	25,5%     50%   62,8%	Šiame III fazės tyrime buvo pranešta apie reikšmingą pagerėjimą.	Kangas 2013 m.
Galvos ir kaklo vėžys , burnos ertmė / burnos ryklė / ryklės hipofārenksas (RT + HT)	III fazės atsitiktinės atrankos (CR) tyrimas	78,6%	42,4%	Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (< 0,05). Kaplan-Meir išgyvenamumo analizė taip pat parodė reikšmingą pagerėjimą radioterapijos-HT naudai. Nebuvo užfiksuota dozę ribojančių terminių nudegimų ar per didelio gleivinės ar terminio toksiškumo.	Huilgol 2010
Piktybinė melanoma (RT + HT)	III fazės atsitiktinės atrankos (CR) tyrimas	46%	28%	Reikšmingas 2 metų aktuarinės vietinės kontrolės pagerėjimas (p = 0,008)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7776772/
Pasikartojusio krūties vėžio (RT + HT) – HT įtrauktas į NCCN gaires	III fazės atsitiktinės atrankos (CR) tyrimas	60,2%	38,1%	CR dažnis padidėjo 57 %, palyginti su	https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301615271994
Šlapimo pūslės vėžio IR NMI (HIVEC-1)	III fazės atsitiktinės atrankos būdu atliktas (24 mėnesių RFS)	80–82 %	77%	Reikšmingo skirtumo nėra (p = 0,6)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/
Kaulų metastazės (WBH + RT)	III fazės atsitiktinės atrankos būdu atliktas (skausmo korekcija)	47,4%	5,3%	Pagerėjęs visiškas atsakas (P < 0,05); laikas iki atsako sutrumpėjo iki 10 dienų	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38460451/
Kaulų metastazės (RF HT + RT)	III fazės atsitiktinės atrankos būdu atliktas (skausmo korekcija)	37,9%   58,6%	7,1%   32,1%	Pagerėjęs visiškas atsakas (CR) po 3 mėnesių (P = 0,006); Sukauptas visiškas atsakas (CR) per 3 mėnesius po gydymo (P = 0,045);	https://pubmed.ncbi.nlm.nihs.gov/29066122/

5. Įrodymai esant agresyvioms ir pasikartojančioms ligoms (naujos indikacijos)

Šiame skyriuje analizuojamos sudėtingos navikų vietos, kur 1A lygio įrodymų yra nedaug arba jie dar kuriami, tačiau kur aukštos kokybės lyginamieji tyrimai rodo esminį HT vaidmenį, ypač taikant mHT.

5.1. Gliomos (daugiaformė glioblastoma – GBM ir astrocitoma – AST)

Gliomos, ypač daugiaformė glioblastoma (GBM), yra žinomos dėl savo didelio atsparumo gydymui. 1998 m. atliktame istoriniame atsitiktinių imčių tyrime, kuriame buvo vertinamas brachiterapijos sustiprinimas + hipertermija sergant GBM, buvo užfiksuotas išgyvenamumo pagerėjimas kombinuotos grupės naudai [9].

5.1.1. Duomenys apie RF moduliuojamą hipertermiją (mHT)

Naujesnės metaanalizės rodo, kad ir mEHT, ir naviko gydymo laukai (TTF) gali pagerinti išgyvenamumą sergant glioblastoma [10]. Didžiausia nauda, ​​atrodo, yra naujai diagnozuotiems pacientams. Pavyzdžiui, *1 metų išgyvenamumas mHT tyrimuose naujai diagnozuotiems pacientams buvo 73 %, palyginti su 37 % kontrolinėje grupėje* (p = 0,0021) [10].
Pasikartojančios ligos atveju, *stebėjimo lyginamoji analizė parodė, kad mHT pailgino bendrą išgyvenamumą (GBM mediana 14 mėnesių, palyginti su 12 mėnesių, p = 0,026). Astrocitomų (AST) atveju mHT parodė reikšmingą naudą, kai vidutinis/medianinis OS buvo 72/91,6 mėnesio, palyginti su 17/34 mėnesiais geriausios paliatyviosios pagalbos grupėje (p = 0,0006). Net ir pasikartojančios GBM atveju pacientų, gydytų mHT, 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 3,5 %, palyginti su 1,2 % geriausios pagalbos grupėje [*11].

Stiprūs išgyvenamumo rodikliai, gauti palyginamuosiuose tyrimuose, net ir sudėtingomis gliomų klinikinėmis aplinkybėmis, pateisina HT įtraukimą į klinikines gaires kaip 1A lygio indikaciją.

5.2. Kasos vėžys (PK)

Kasos vėžys yra itin mirtina sisteminė liga, kurioje HT šiuo metu klasifikuojama kaip „dažni paliatyviosios pagalbos klinikiniai įrodymai (iš II fazės tyrimų)“. Tačiau pastaraisiais metais atlikti dideli lyginamieji tyrimai parodė aiškų klinikinį signalą.

5.2.1. Lyginamoji mEHT analizė metastazavusio PC atveju

Dideliame retrospektyviniame stebėjimo daugiacentriame tyrime (N = 217 pacientų, sergančių III–IV stadijos PC) buvo lyginamas mEHT + CHT (daugiausia gemcitabino pagrindu) su vien CHT.
● Bendras išgyvenamumas (OS): OS reikšmingai pagerėjo mEHT grupėje (20 mėn., palyginti su 9 mėn. CHT grupėje, P < 0,001).
● Išgyvenamumas be ligos progresavimo (PFS): PFS taip pat reikšmingai pagerėjo (7 mėn., palyginti su 5 mėn., P < 0,05).
● Naviko atsakas: Pacientams, gydytiems mEHT, užfiksuotas daug didesnis dalinio atsako dažnis (PR) (45 %, palyginti su 24 %, P = 0,0018) ir žymiai mažesnis progresuojančios ligos (PL) dažnis (4 %, palyginti su 31 %, P < 0,01).

5.2.2. HT poveikis pagal amžių

Išgyvenamumo analizė pagal amžių atskleidė unikalų klinikinį aspektą: moduliuotos RF hipertermijos (mHT) suteikta bendrojo išgyvenamumo nauda išliko nepriklausomai nuo to, ar pacientai buvo <= 70 metų, ar vyresni (abiejų grupių bendro išgyvenamumo mediana buvo 20 mėnesių). Priešingai, vyresnio amžiaus pacientų, kurie gavo tik CHT, bendras išgyvenamumas (OS) buvo žymiai trumpesnis (8 mėnesiai) nei jaunesnių pacientų (12 mėnesių), o tai rodo, kad CHT veiksmingumas mažėja su amžiumi. *Tai rodo, kad mHT pasižymi patikimu veiksmingumu be su amžiumi susijusio sumažėjimo, stebimo taikant standartinę CHT, galbūt dėl ​​palankaus toksiškumo profilio.*
Didelis klinikinis pagerėjimas (vidutinės OS padvigubėjimas nuo 9 iki 20 mėnesių) sukėlė didelį poreikį skubiai organizuoti tarptautinius atsitiktinių imčių III fazės tyrimus, kai kurie iš jų jau vyksta (pvz., NCT02862015, Daugiacentris RCT dėl onkotermijos metastazavusio kasos vėžio atveju).

 

6. Saugumo profilis ir gyvenimo kokybė (QALY): aukštas HT terapinis indeksas

Didelis HT terapinis indeksas

Plačiai paplitęs klinikinis gydymas priklauso nuo palankaus terapinio indekso išlaikymo. *III fazės duomenys neginčijamai patvirtina faktą, kad HT atitinka šį reikalavimą, reikšmingai nepadidindamas sunkaus toksiškumo.*

6.1. Sisteminio toksiškumo analizė (3–4 laipsnis)

Sisteminė atsitiktinių imčių tyrimų analizė patvirtina, kad HT *nesunkina sisteminio toksiškumo*, kurį sukelia RT arba CHT:

• Gimdos kaklelio vėžys (LACC): reikšmingo skirtumo tarp ūminio ar vėlyvojo 3–4 laipsnio toksiškumo nepastebėta (RR ≈ 1,0).
• Tiesiosios žarnos vėžys: toksiškumo profilis buvo panašus. Sunkių 3–4 laipsnio odos ar virškinimo trakto reakcijų padažnėjimo nenustatyta.
• Kasos vėžys (mHT): nepadidino chemoterapijos priskiriamo hematologinio, kepenų, plaučių ar metabolinio toksiškumo.

6.2. Nepageidaujami reiškiniai, būdingi hipertermijos metodams

Su hipertermija tiesiogiai susiję nepageidaujami reiškiniai dažniausiai būna lokalizuoti ir paprastai valdomi:
● Lokalinis-regioninis HT (LR HT): 3–4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 10–32 % pasikartojančio krūties vėžio atvejų, daugiausia susiję su vietinėmis odos reakcijomis (lengvais nudegimais ar diskomfortu).
● RF moduliuojama hipertermija (mHT) : mHT pasižymi ypač palankiu saugumo profiliu. Kasos vėžio tyrime nepageidaujami reiškiniai pasireiškė tik 2,6 % mHT seansų, įskaitant 1 laipsnio odos skausmą arba 1–2 laipsnio nudegimus (1,1 % atvejų), kurie greitai išnyko.
● HIVEC-1 tyrimas (šlapimo pūslės vėžys): Nors rimtų nepageidaujamų reiškinių skaičius grupėse buvo panašus (p = 0,5), bendras nepageidaujamų reiškinių (daugiausia vietinio diskomforto ir spazmų) skaičius buvo šiek tiek didesnis HT grupėje (35–48 %, palyginti su 33 % kontroline grupe, p = 0,05), o tai patvirtina lokalizuotą, bet nereikšmingą poveikį sunkiam sergamumui.

6.3. Poveikis gyvenimo kokybei pakoreguotiems metams (QALY)

Apjungiant gyvenimo trukmės pailgėjimą su gyvenimo kokybe, QALY (pagal kokybę pakoreguotų gyvenimo metų) koncepcija siūlo ekonominį ir žmogiškąjį požiūrį į terapinę naudą. Dokumentuota klinikinė HT nauda – geresnis išgyvenamumas, didesnis visiško atsako (CR) dažnis ir geresnė vietinė kontrolė – rodo didelę ilgalaikio išlaidų taupymo ir pacientų QALY pagerėjimo tikimybę, o tai sustiprina argumentus už klinikinį pritaikymą.
3 lentelėje palyginamas HT integracijos ir standartinio gydymo saugumo profilis.

3 lentelė. Saugumo ir toksiškumo palyginimas (HT integracija ir standartinė priežiūra)

Vėžio tipas	Standartinis gydymas (kontrolė)	Intervencija (HT + standartinis gydymas)	3–4 laipsnio toksiškumo požymiai	Klinikinė išvada	Nuoroda
Vietiškai išplitęs gimdos kaklelio vėžys	Vien CCRT	CCRT + LR HT	Nėra reikšmingo ūminio ar vėlyvojo toksiškumo skirtumo (RR \sim 1,0)	Palankus terapinis indeksas; sisteminiai šalutiniai poveikiai nesustiprėja.	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/
Tiesinės žarnos / išangės vėžys	CRT	CRT + LR HT	Panašus toksiškumo profilis; nepadaugėjo sunkių virškinimo trakto ar odos reakcijų.	HT yra saugus kartu su dubens CRT protokolais.	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Sarkoma (EORTC)	CHT	RHT + CHT	Sunkus toksiškumo dažnis nesutrukdė užbaigti tyrimo	Didelis toleravimas; Saugumas patvirtintas ilgalaikėje perspektyvoje.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Šlapimo pūslės vėžio IR NMI (HIVEC-1)	Normoterminė MMC	Hiperterminis MMC	Nėra skirtumo dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių (p = 0,5)	Sunkus sergamumas nepakito.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

 

7. Išvados, klinikinė integracija ir ateities kryptys

7.1. Galutinių 1A lygio indikacijų santrauka

Griežta literatūros analizė, pagrįsta III fazės atsitiktinių imčių tyrimais ir metaanalizėmis, patvirtina, kad hipertermija nėra eksperimentinė terapija, o gyvybiškai svarbus multimodalinės onkologijos komponentas tam tikroms naviko vietoms gydyti.
Hipertermija (HT) turi 1A lygio įrodymus dėl galutinio išgyvenamumo, išgyvenamumo be ligos progresavimo ir visiško atsako naudos gydant minkštųjų audinių sarkomą, lokaliai išplitusį gimdos kaklelio vėžį, galvos ir kaklo vėžį, tiesiosios žarnos / išangės vėžį, melanomą (lokoregioninę ligą) ir krūtinės ląstos krūties vėžio atsinaujinimą [2]. Šioms indikacijoms HT turi būti laikoma nepakeičiama standartinės multimodalinės terapijos dalimi.

7.2. Efektyvumo ir techninės svarbos niuansai

HT gydymo veiksmingumas labai priklauso nuo techninio tikslumo ir šildymo būdo. Nuostabi ir nuosekli lokalaus-regioninio HT sėkmė gydant gilius solidinius navikus (pvz., LACC, HNC) kontrastuoja su mišriais ŽIVEC rezultatais, gautais gydant vidutinės rizikos neuromuskulinius navikus (NMIBC).
Šis kontrastas pabrėžia, kad optimali klinikinė nauda pasiekiama ne tik taikant šilumą, bet ir reikalauja griežto kokybės užtikrinimo (KKA) bei techninio optimizavimo, siekiant užtikrinti vienodą ir biologiškai veiksmingą terminę dozę visame naviko tūryje. Duomenys taip pat rodo, kad HT nauda gali būti suskirstyta pagal riziką, o ryškiausia yra esant didelio atsparumo aplinkai, pavyzdžiui, pasikartojančios ligos, didelės rizikos sarkomos ar BCG atsparios NMIBC atveju.

7.3. Perspektyvios indikacijos ir būsimi klinikiniai tyrimai

7.3.1. Kasos vėžys

Lyginamieji stebėjimo duomenys, rodantys, kad *vidutinė bendrojo išgyvenamumo trukmė (OS) padvigubėjo (nuo 9 iki 20 mėnesių) taikant moduliuotą RF hipertermiją (mHT) + CHT metastazavusio kasos vėžio atveju, yra itin stiprus klinikinis signalas.* Šie rezultatai verčia skubiai pradėti tarptautinius atsitiktinių imčių III fazės tyrimus (pvz., NCT02862015), siekiant patvirtinti šią bendro išgyvenamumo naudą aukščiausiu įrodymų lygiu.

7.3.2. Integracija su imunoonkologija

Kadangi HT imunologiškai „šaltus“ navikus transformuoja į „karštus“ (uždegimo paveiktus) navikus, išskirdamas HSP ir suaktyvindamas T ląsteles, būsimuose III fazės tyrimuose reikėtų ištirti HT sinergiją su šiuolaikiniais imunoterapijos vaistais, tokiais kaip kontrolinių taškų inhibitoriai. Šis derinys galėtų sustiprinti imunoterapijos atsaką, ypač anksčiau atsparių navikų atveju.

Klinikinė patirtis (EEAT):

„Andromedichyperthermia“ klinikoje mes nagrinėjame šiuos 1A lygio protokolus ( pvz., hipertermijos + CCRT + BRT derinį LACC gydymui ) kaip standartinį gydymą, tiesiogiai pritaikydami įrodytą klinikinių tyrimų naudą individualizuotuose mūsų pacientų gydymo planuose.

7.4. Klinikinio pritaikymo standartai

Sėkmingam aukštos terapijos (HT) įgyvendinimui institucinėje įstaigoje reikalinga daugiadisciplininė patirtis (medicinos fizikai, radiacijos onkologai, chemoterapeutai) ir griežtas terminės dozimetrijos protokolų laikymasis. Norint atkurti 1A lygio rezultatus, gydymo centrai turi laikytis specializuotų organizacijų parengtų tarptautinių gairių ir standartų.

4 lentelė: Naujos indikacijos ir II fazės / stebėjimo duomenys (išgyvenamumo vertinamosios baigtys)

Vėžio tipas (HT modalumas)	Tyrimo tipas / vertinamoji baigtis	HT + standartinė priežiūra (OS / PFS / QoL)	Vien tik standartinis gydymas (OS / PFS / QoL)	Pagrindinis radinys / P vertė	Nuoroda
Kasos vėžys (mEHT + CHT)	Retrospektyvinė lyginamoji (OS)	Vidutinis bendras išgyvenamumas: 20 mėnesių	Vidutinis OS: 9 mėnesiai	OS reikšmingai pagerėjo (santykinis padidėjimas 77 %).	[Fiorentini ir kt., 2021]
Naujai diagnozuota glioblastoma (mEHT)	Metaanalizė (1 metų OS)	73%	37%	Reikšmingas bendro išgyvenamumo pagerėjimas (p = 0,0021)	( https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880 )
Astrocitoma (mEHT)	Retrospektyvinė lyginamoji (OS)	Vidutinis bendras išgyvenamumas: 72 mėnesiai	Vidutinis bendras išgyvenamumas: 17 mėnesių	OS reikšmingai pagerėjo (p = 0,0006)	[Fiorentini ir kt., 2019]
Tiesiosios žarnos vėžys (pCR, funkcinis)	III fazė (išgyvenamumas be kolostomijos)	87,7%	69,0%	Pagerėjusi gyvenimo kokybė / funkcija (P = 0,016)	[III etapas, 2019 m. spalio mėn.]
Gimdos kaklelio vėžys (LACC)	RCT (ligos nebuvimas be ligos / gyvenimo kokybė)	Pagerėjusi emocinė / fizinė gyvenimo kokybė	Stabili / blogėjanti gyvenimo kokybė	Gyvenimo kokybė žymiai pagerėjo, nepadidėjus toksiniam poveikiui	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8833695/
Pilvaplėvės metastazės (HIPEC)	Stebėjimo apžvalga (emocinė gyvenimo kokybė)	Greitas atsigavimas (praėjus 3 mėnesiams po operacijos)	Lėtas atsigavimas	Greita psichologinė nauda	https://dmr.amegroups.org/article/view/6846/html

 

8. Dažnai užduodami klausimai (DUK) apie onkologinę hipertermiją

K: Ar hipertermija yra eksperimentinis onkologinis gydymo metodas?

A: Ne. Hipertermija (HT) yra patikrintas gydymo metodas, turintis *1A lygio įrodymus* (remiantis III fazės atsitiktinių imčių tyrimais ir metaanalizėmis) pagrindinėms onkologinėms indikacijoms, tokioms kaip: minkštųjų audinių sarkomos, gimdos kaklelio vėžys, pasikartojantis krūties vėžys, piktybinė melanoma, tiesiosios žarnos vėžys, šlapimo pūslės vėžys ir galvos bei kaklo (HNC) navikai.

K: Kokia yra optimali hipertermijos darbinė temperatūra?

A: Optimali darbinė temperatūra svyruoja nuo *39 °C iki 45 °C*. Šis „terapinis langas“ nesiekia tiesioginio sunaikinimo (abliacijos), bet maksimaliai padidina vėžio ląstelių biologinį jautrumą chemoterapijai ir radioterapijai.

K: Ar hipertermija padidina chemoterapijos ar radioterapijos toksiškumą?

A: III fazės tyrimų analizė patvirtina, kad pridėjus hipertermiją *reikšmingai nepadidėja sunkus sisteminis toksiškumas (3–4 laipsnio)*. Su HT susiję nepageidaujami reiškiniai dažniausiai būna lokalizuoti ir lengvai valdomi (pvz., lengvos odos reakcijos).

K: Kaip hipertermija pagerina spindulinės terapijos poveikį?

A: Hipertermija veikia kaip stiprus radiosensibilizatorius dviem pagrindiniais mechanizmais: *1)* Ji slopina radiacijos pažeistus DNR atstatymo mechanizmus ir *2)* Gerina kraujotaką ir naviko aprūpinimą deguonimi, todėl anksčiau atsparios ląstelės tampa daug jautresnės radiacijai.

K: Kokių tipų vėžiui hipertermija yra naudingiausia?

A: Remiantis 1A lygio įrodymais, išgyvenamumo nauda įrodyta esant: *minkštųjų audinių sarkomos, gimdos kaklelio vėžio, pasikartojančio krūties vėžio, piktybinės melanomos, tiesiosios žarnos vėžio, šlapimo pūslės vėžio ir HNC.*

Citatos (Citatos tekstas lieka toks, koks pateiktas)
1. Dabartinių klinikinių įrodymų apie lokaliai regioninę vidutinio sunkumo hipertermiją taikant papildomą vėžio gydymą apžvalga, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/

2. Visas straipsnis: Sisteminė registruotų klinikinių tyrimų, skirtų onkologinės hipertermijos gydymui, apžvalga – „Taylor & Francis Online“, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2022.2076292

3. Hipertermija, spindulinė terapija ir chemoterapija: šilumos vaidmuo daugiadisciplininėje vėžio priežiūroje. – „Jefferson Digital Commons“, https://jdc.jefferson.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1070&context=radoncfp

4. Visas straipsnis: Hipertermija ir imunoterapija: klinikinės galimybės – „Taylor & Francis Online“, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2019.1653499

5. Hipertermija sumažina vėžio ląstelių invaziją ir kovoja su atsparumu chemoterapijai bei imuninio atsako vengimu sergant žmogaus šlapimo pūslės vėžiu – PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575926/

6. Hiperterminis mitomicinas C vidutinės rizikos neinvaziniuose raumenis…, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

7. Recirkuliacinė hiperterminė intravezikinė chemoterapija mitomicinu C (HIVEC), palyginti su BCG, didelės rizikos neinvazinio šlapimo pūslės vėžio atveju, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8994727/

8. Visas straipsnis: ŽIVEC veiksmingumas pacientams, sergantiems didelės rizikos neinvaziniu šlapimo pūslės vėžiu, kuriems kontraindikuotina BCG, ir pacientams, kuriems BCG terapija neveiksminga – „Taylor & Francis Online“, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2021.2002435

9. Naviką veikiančių laukų ir hipertermijos derinys turi sinergetinį terapinį poveikį glioblastomos ląstelėms, slopindamas STAT3 – PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8984886/

10. Moduliuotų elektrohipertermijos ir navikų gydymo laukų metaanalizė gydant glioblastomas – MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880

11. Moduliuota elektrohipertermija integruotame vėžio gydyme recidyvavusiai piktybinei glioblastomai ir astrocitomai: retrospektyvus daugiacentris kontroliuojamas tyrimas, retrospektyvinis tyrimas, autorius: