Intégration Thérapeutique de l’Hyperthermie en Oncologie Moderne : Une Analyse Critique des Études de Phase III et des Méta-analyses (Critères OS, DFS, CR)

1. Résumé Exécutif et Principes Fondamentaux de l’Hyperthermie (HT)

L’*Hyperthermie Oncologique (HT), définie comme l’application contrôlée de chaleur à des températures comprises entre **39 °C et 45 °C, représente une modalité thérapeutique adjuvante qui a démontré un **bénéfice clinique significatif, confirmé par des preuves de Niveau 1A* (*études randomisées de Phase III et méta-analyses*), pour une série de tumeurs solides avancées et récurrentes.

1.1. Classification et Modalités de l’Hyperthermie Oncologique

1.1.1. Hyperthermie Locorégionale (L-R HT)

Cette méthode est utilisée pour chauffer profondément les tumeurs dans le bassin, le thorax et l’abdomen. Les techniques couramment utilisées comprennent les systèmes capacitifs à radiofréquence (RF) et les systèmes radiatifs avec réglage par matrice d’antennes. Ces méthodes visent à diriger l’énergie thermique en profondeur pour atteindre des températures thérapeutiques dans le volume tumoral, tout en maintenant les tissus sains dans les limites de tolérance. L’objectif est d’obtenir le chauffage le plus homogène possible (isotherme) de toute la masse tumorale.

1.1.2. Hyperthermie Modulée par RF (mHT)

L’hyperthermie modulée par RF (mHT) représente une approche non invasive distincte. Contrairement au chauffage isotherme traditionnel, la mHT utilise un couplage capacitif à une fréquence porteuse de 13,56 MHz, modulé par des fluctuations de temps fractal. Le principe de fonctionnement est basé sur un *transfert d’énergie concentré au niveau de la membrane cellulaire*. Des pertes diélectriques élevées (high dielectric loss) se produisent préférentiellement dans les membranes des cellules cancéreuses (en raison de leurs propriétés électriques altérées), créant un gradient de température spécifique qui active les voies apoptotiques. Ce mécanisme de chauffage « de l’intérieur vers l’extérieur » entraîne des températures plus élevées à l’intérieur de la tumeur et une réduction des dommages aux tissus normaux, ce qui le distingue fondamentalement des méthodes radiatives ou capacitives standard.

1.1.3. Hyperthermie Interstitielle

Cette modalité implique la délivrance invasive de chaleur, souvent à l’aide d’antennes, de tiges ou de graines insérées directement dans la tumeur. Elle est principalement utilisée pour traiter les tumeurs cérébrales (gliomes) ou les lésions superficielles récurrentes.

1.2. Pourquoi la Fenêtre Thérapeutique 39–45 °C Fonctionne-t-elle ? (Mécanismes Biologiques)

L’efficacité clinique de l’HT au niveau de la Phase III est inextricablement liée à la compréhension de ses mécanismes biologiques complexes. Ces mécanismes vont au-delà de la simple destruction cellulaire, positionnant l’HT comme un *sensibilisateur multifonctionnel* des thérapies standard.

La température optimale de *39–45 °C* est choisie car elle maximise le déséquilibre cellulaire spécifique à la tumeur. Le succès global observé dans les essais randomisés repose sur ce rôle sensibilisateur, qui augmente l’efficacité de la radiothérapie (RT) et de la chimiothérapie (CHT) en interagissant avec le microenvironnement tumoral et la machinerie cellulaire.

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2. Mécanismes d’Action : Comment l’Hyperthermie Amplifie-t-elle le Traitement Oncologique ?

L’efficacité clinique supérieure de la thérapie combinée résulte d’une synergie biologique robuste qui combat la résistance tumorale à plusieurs niveaux.

2.1. Radiosensibilisation : Surmonter la Résistance Tumorale et la Réparation de l’ADN

L’hyperthermie est considérée comme un puissant radiosensibilisateur qui contrecare deux causes majeures d’échec de la radiothérapie :

1. *Inhibition de la Réparation de l’ADN :* L’HT inhibe les mécanismes de réparation de l’ADN endommagé par les radiations, assurant une mort cellulaire plus efficace et irréversible.
2. *Oxygénation du Microenvironnement :* L’HT augmente le flux sanguin et améliore l’oxygénation de la tumeur, réduisant la fraction hypoxique (résistante aux radiations).

Cette modification fonctionnelle du microenvironnement tumoral rend les cellules cancéreuses auparavant résistantes beaucoup plus sensibles à l’irradiation conventionnelle. Ce changement de microcirculation est un facteur clé sous-jacent aux *taux élevés de contrôle locorégional et de CR documentés dans les schémas de chimioradiothérapie avec hyperthermie (CCRT+HT) pour des tumeurs comme le cancer du col de l’utérus localement avancé (LACC) et les tumeurs de la tête et du cou (TCC)*.

2.2. Chimiosensibilisation : Amélioration du Transport des Médicaments et de la Captation Cellulaire

2.2.1. Synergie et Additivité avec les Agents Clés

L’HT présente de puissants effets synergiques avec certaines classes de chimiothérapies oncologiques clés. En particulier, l’HT agit en synergie avec les agents à base de platine (cisplatine, carboplatine) et la mitomycine C. L’HT a également des effets additifs avec des agents tels que la doxorubicine, le cyclophosphamide et la gemcitabine.

2.2.2. Amplification Pharmacocinétique

L’HT optimise la délivrance du médicament au niveau de la tumeur en augmentant le transport du médicament vers les tumeurs et les ganglions lymphatiques (LN). Dans le cas de la mHT, le mécanisme de chauffage localisé au niveau de la membrane cellulaire peut amplifier la captation intracellulaire des agents chimiothérapeutiques.

2.3. Immunomodulation : Transformer une Tumeur « Froide » en « Chaude » (Immunogène)

Un mécanisme d’action de plus en plus reconnu est la capacité de l’HT à moduler la réponse immunitaire antitumorale, transformant efficacement les tumeurs immunologiquement « froides » en tumeurs « chaudes » (inflammatoires).

L’HT agit comme un *« vaccin anti-tumoral in situ »* en induisant la libération de protéines de choc thermique (HSP) et d’antigènes tumoraux. Les protéines HSP, telles que HSP70, agissent comme des signaux de danger et facilitent la capture des antigènes par les cellules dendritiques (DC). Ce processus immunomodulateur conduit à une lyse accrue des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) et les lymphocytes T CD8+. De plus, l’HT améliore l’expression des molécules d’adhérence cellulaire (CAM), facilitant le mouvement des lymphocytes vers le site tumoral.

*Le Tableau 1 résume les interactions mécanistiques de l’hyperthermie avec les thérapies oncologiques standard.*

*Tableau 1 : Mécanismes d’Interaction de l’Hyperthermie avec les Thérapies Oncologiques Standard*

Mécanisme Cible	Effet Biologique (39 °C – 45 °C)	Synergie Thérapeutique	Agents Synergiques
Inhibition de la Réparation de l’ADN	Inhibe les mécanismes de réparation de l’ADN ;	Sensibilise les cellules en phase S Puissant Radiosensibilisateur (complète la RT)	Radiothérapie (RT)
Microenvironnement Tumoral	Augmente le flux sanguin, améliore l’oxygénation de la tumeur, augmente la vascularisation	Renforce l’efficacité de la RT ; améliore le transport des médicaments (Chimiosensibilisateur)	RT, Cisplatine, Mitomycine C
Membrane/Structure Cellulaire	Pertes diélectriques accrues ; Signalisation apoptotique directe	Amélioration de la captation des médicaments ;	Cisplatine, Carboplatine, Bléomycine
Système Immunitaire	Libération d’HSP, activation de DC, conditionnement des lymphocytes T, Régulation positive de la lyse par les cellules NK/CD8+-T	Immunomodulateur Tumoral ; Augmentation de l’Immunité Antitumorale	Immunothérapie, RT, CHT

 

3. Synthèse des Preuves de Niveau 1A : Résultats des Méta-analyses et des Données Agrégées

L’évaluation robuste de l’HT repose sur l’analyse collective des études de Phase III. *La synthèse des preuves de Niveau 1A confirme un bénéfice clinique global de l’HT ajoutée à la thérapie standard dans diverses catégories de tumeurs.*

3.1. Aperçu des Conclusions Méta-analytiques

*Une analyse récente de l’efficacité de l’HT, englobant 12 essais de Phase III, a identifié six essais portant sur l’HT locorégionale et six essais incluant la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CHIP) [2]. Parmi ces six essais d’HT locorégionale, cinq ont démontré une augmentation de la survie globale (OS) et/ou une amélioration de la réponse complète (CR) avec l’ajout de l’HT à la chimio- et/ou radiothérapie standard [2]. Cela justifie un consensus scientifique solide en faveur de l’utilisation de l’HT comme complément de Niveau 1A pour un large éventail de localisations tumorales locorégionales.*

3.2. Gains Mesurables : Survie Globale (OS), Réponse Complète (CR) et Contrôle Local

Les bénéfices cliniques de l’HT sont mesurables sur les critères oncologiques critiques. Les données agrégées pour le *Cancer du Col de l’Utérus Localement Avancé (LACC)* montrent :

• *Réponse Complète (CR) :* Le taux de CR augmente significativement avec l’ajout de l’HT (Risque Relatif – *RR de 0,56, IC à 95 % 0,39 à 0,79 ; **p < 0,001*).
• *Contrôle des Récidives Locales :* L’HT réduit significativement le taux de récidive locale (Rapport de Risque – *HR de 0,48, IC à 95 % 0,37 à 0,63 ; **p < 0,001*).
• *Survie Globale (OS) :* Le traitement multimodal avec HT conduit à une meilleure OS (HR de *0,67, IC à 95 % 0,45 à 0,99 ; **p = 0,05*).

4. Analyse des Études Spécifiques de Phase III par Type de Cancer

Cette analyse détaillée examine les *localisations tumorales où l’HT est soutenue par des essais cliniques randomisés de la plus haute qualité, en se concentrant sur les principaux résultats de survie et de réponse*.

4.1. Sarcomes des Tissus Mous (STS)

Le sarcome des tissus mous est l’une des indications modèles pour l’intégration de l’HT, soutenue par des études de Phase III. Les essais comparant la chimiothérapie néoadjuvante standard à la chimiothérapie néoadjuvante plus hyperthermie régionale (RHT) ont montré que *l’ajout de l’HT entraînait une augmentation de la survie et une amélioration de la survie sans progression locale (LPFS).*
De plus, une analyse translationnelle de ces essais a révélé un mécanisme immunologique important. Il a été démontré que la thérapie préopératoire combinée avec la RHT transformait la tumeur d’essentiellement non inflammatoire à inflammatoire. Ce reprogrammage du microenvironnement tumoral permet une activité immunitaire antitumorale accrue. Cet effet suggère que le bénéfice de survie à long terme ne résulte pas seulement de la sensibilisation directe à la chimiothérapie, mais aussi d’un conditionnement immunologique robuste, ce qui positionne l’HT comme un outil précieux pour la modulation du microenvironnement.

 

4.2. Cancers Gynécologiques : Cancer du Col de l’Utérus Localement Avancé (LACC)

Les preuves de l’utilisation de l’HT dans le LACC, en complément de la chimioradiothérapie concomitante (CCRT), sont parmi les plus convaincantes en oncologie.

4.2.1. Consensus des Études (CR et Récidive Locale)

Les méta-analyses et les données agrégées d’essais randomisés confirment systématiquement le bénéfice de la thérapie trimodale (CCRT + HT). *L’analyse des données agrégées a montré une réponse complète (CR) significativement plus élevée (RR 0,56 ; p < 0,001) et une réduction du taux de récidive locale (HR 0,48 ; p < 0,001) pour le traitement combiné. Cet excellent contrôle locorégional a fait de la thérapie trimodale une approche réalisable et efficace.*

4.2.2. Quantification de la Survie Globale (OS)

*La survie globale (OS) a été significativement améliorée par la combinaison de la CCRT avec l’HT, avec un HR de 0,67 (IC à 95 % 0,45 à 0,99 ; p = 0,05).*
Un essai de Phase III italien de cette époque, qui évaluait la RT +- HT pour les cancers épidermoïdes du col de l’utérus N3, a montré une différence frappante : *Le taux de CR dans le groupe de traitement combiné était de 82,3 % par rapport à 36,8 % chez les patientes oncologiques traitées par radiothérapie seule* [3,4]. L’analyse à long terme de ce même essai a révélé une *survie globale à 5 ans de 55 % par rapport à 0 % dans le bras hyperthermie par rapport au bras radiothérapie seule* [3,4]. Bien que le schéma de contrôle (monothérapie RT) soit considéré comme inférieur selon les normes modernes (qui utilisent la CCRT), ces résultats historiques restent extrêmement précieux, démontrant la capacité remarquable de l’HT à radiosensibiliser, en particulier dans les grands volumes de maladie ganglionnaire, qui sont généralement fortement hypoxiques et résistants au traitement.

4.2.3. Preuves Supplémentaires (OS)

Le degré de preuve supplémentaire le plus solide est fourni par le *cancer du col de l’utérus*, où l’hyperthermie locorégionale en association avec la radiothérapie (RT) ou la chimioradiothérapie (CTRT) a été étudiée dans de nombreux essais randomisés.

Ces résultats (preuves de Niveau 1A pour le cancer du col de l’utérus) proviennent de méta-analyses comparant le traitement standard (RT ou CTRT) au traitement combiné (RT/CTRT + Hyperthermie) :

Critère Clinique	Résultat Obtenu avec RT + Hyperthermie	Référence (Citations Évaluées par les Pairs)
Réponse Complète (CR)	Amélioration constante du taux de CR : +22,1 % par rapport à la RT seule.	Méta-analyses
Contrôle Locorégional (LRC)	Amélioration significative : +23,1 % par rapport à la RT seule.	Méta-analyses
Survie Globale (OS)	Amélioration de l’OS à long terme observée (HR 0,67 ; p = 0,03) avec l’ajout d’Hyperthermie.	Méta-analyse Mise à Jour
Survie Sans Maladie (DFS)	Amélioration significative de la DFS à 2 et 3 ans en combinaison avec la CTRT.	Études Randomisées de Phase III

• Titre : Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma
• Auteurs : Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, et al.
• Lien PubMed (Mise à jour 2010) : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091593/

4.2.3.2. Méta-analyse en Réseau (NMA) : Meilleures Stratégies (Datta et al. 2019)

Cette étude a utilisé une méthode avancée (Méta-analyse en Réseau) pour comparer l’Hyperthermie avec 13 autres interventions thérapeutiques et l’a classée parmi les meilleures options.

Critères Confirmés	Résultat Principal
Classement des Traitements	RT+HT et CTRT+HT faisaient partie des trois meilleures interventions ayant le meilleur impact global sur le LRC, l’OS et la toxicité.

• Titre : Efficacy and Safety Evaluation of the Various Therapeutic Options in Locally Advanced Cervix Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
• Auteurs : Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S.
• Lien PubMed : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391522/

4.2.3.3. Étude de Phase III : Survie Sans Maladie (DFS) et Qualité de Vie (QoL) avec mEHT

Ceci est l’une des études de Phase III les plus récentes qui confirme des bénéfices tels que la DFS et l’amélioration de la qualité de vie (QoL) en utilisant une technique d’hyperthermie moderne (mEHT) en complément de la chimioradiothérapie (CTRT).

Critères Confirmés	Résultat Principal
Survie Sans Maladie (DFS)	Amélioration significative de la DFS à 2 et 3 ans grâce à l’ajout de la mEHT à la CTRT.
Qualité de Vie (QoL)	Amélioration significative de la QoL, sans toxicité accrue.

• Titre : Effects of Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) on Two and Three Year Survival of Locally Advanced Cervical Cancer Patients
• Auteurs : Minnaar CA, Maposa I, Kotzen JA, et al.
• Lien MDPI (Texte Intégral Disponible) : https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/656

Pour le cancer du col de l’utérus localement avancé, l’ajout d’hyperthermie locorégionale augmente non seulement la chance d’éradication locale de la tumeur (CR), mais a également un impact positif significatif sur la survie à long terme (OS et DFS).

4.3. Tumeurs de la Tête et du Cou (TCC)

L’hyperthermie locorégionale est un traitement de Niveau 1A pour diverses tumeurs de la tête et du cou, y compris les récidives et les stades avancés, où le contrôle local a un impact direct sur la qualité de vie et la survie.

4.3.1. Données Issues d’Essais Randomisés de Phase III

*Des études prospectives, randomisées de Phase III ont documenté un net bénéfice de la combinaison de la chimioradiothérapie (CRT) avec l’HT par rapport à la CRT seule dans le cancer du nasopharynx (NPC).*
● *Kang 2013 (NPC) :* Cet essai de Phase III a montré une amélioration significative. *La survie sans maladie à 5 ans (DFS) est passée de 25,5 % à 51,3 % (p < 0,005), et **l’OS à 5 ans est passée de 50 % à 68,4 % (p < 0,005)*. Le taux de CR a également augmenté de 62,8 % à 81,6 %.
● *Huilgol 2010 (Cavité Orale/Oropharynx/Hypopharynx) :* Une réponse complète a été observée chez *42,4 % dans le groupe radiothérapie seule, contre 78,6 % dans le groupe traité par HT*. La différence était statistiquement significative (< 0,05). L’analyse de survie de Kaplan-Meier a également montré une amélioration significative en faveur de la radiothérapie-HT.

Les gains significatifs et constants en DFS et OS dans les TCC, où les taux de récidive locale sont souvent élevés, soulignent que l’HT est efficace pour surmonter la résistance locale aux radiations, devenant ainsi une composante essentielle de l’intention de traitement radical [5].

4.4. Cancers Gastro-intestinaux : Cancer du Rectum et de l’Anus

L’intégration de l’HT avec la chimioradiothérapie néoadjuvante (CRT) dans le cancer du rectum localement avancé a montré des avantages cruciaux dans le contrôle locorégional et la survie.

4.4.1. Résultats de Phase III dans le Cancer du Rectum

L’essai prospectif randomisé *Ott 2019* a comparé la CRT à la CRT + HT et a montré une amélioration significative à 5 ans dans le bras HT :
*● Survie Globale (OS) : 95,8 % contre 74,5 % (P = 0,045).*
*● Survie Sans Maladie (DFS) : 89,1 % contre 70,4 % (P = 0,027).*
*● Survie Sans Récidive Locale (LRFS) : 97,7 % contre 78,7 % (P = 0,006).*

4.4.2. Réponse Pathologique et Implications Cliniques

Le taux de réponse complète pathologique (pCR) s’est également amélioré avec l’ajout de l’HT, *une méta-analyse montrant une augmentation de 16 % (CRT) à 22,5 % (CRT+HT, p = 0,043).*
*Surtout, l’excellent taux de LRFS (97,7 %) et l’amélioration de la survie sans colostomie (87,7 % contre 69,0 %, P = 0,016) soulignent le rôle de l’HT non seulement dans la stérilisation locale de la tumeur, mais aussi dans les stratégies de conservation du sphincter.*

 

4.5. Mélanome Malin (Maladie Locorégionale)

*L’étude fondamentale de Phase III (Overgaard et al., 1995) a démontré que la combinaison de la radiothérapie avec l’HT améliore la réponse complète et l’OS dans le mélanome avancé.*

*Résultats Clés : RT + Hyperthermie vs. Radiothérapie Seule*

Un essai multicentrique européen a randomisé 134 lésions de mélanome métastatiques ou récurrentes chez 70 patients pour recevoir soit la radiothérapie seule, soit la radiothérapie suivie d’hyperthermie (43 °C pendant 60 minutes).

1. Contrôle Local de la Tumeur (Critère Principal)

Le résultat principal était une amélioration significative du contrôle local à long terme de la tumeur.

Critère	Radiothérapie Seule (RT)	Radiothérapie + Hyperthermie (RT + HT)	Différence Clé
Contrôle Local Actuariel à 2 Ans	28 %	46 %	Amélioration Significative (p = 0,008)

• *Conclusion :* L’ajout de l’HT a amélioré le contrôle local de la tumeur à 2 ans de *18 points de pourcentage*.

2. Analyse Multifactorielle (Facteurs Pronostiques)

L’analyse de régression de Cox multifactorielle a confirmé que l’*Hyperthermie* était le facteur pronostique le plus important pour le contrôle local à 2 ans.

Variable Pronostique	Risque (Odds Ratio)	Valeur P
Hyperthermie	1,73 (pour le contrôle local)	p = 0,023
Dose de Radiation	1,17	p = 0,05
Taille de la Tumeur	0,91	p = 0,05

• *Conclusion :* Cela montre que le bénéfice obtenu par l’HT est indépendant et au moins aussi important que la dose de radiation appliquée et la taille de la tumeur.

3. Survie (Le Contrôle Local est Curatif)

L’étude a observé un lien fort entre le contrôle local réussi et la survie à long terme :

• *Survie Globale à 5 Ans :* Le taux global était de 19 %.
• *Survie à 5 Ans pour les Patients dont la Maladie est Complètement Contrôlée :* Est passé à *38 %*.
• *Conclusion :* Le contrôle local réussi des lésions métastatiques uniques ou peu nombreuses avait un *potentiel curatif significatif*, soulignant l’importance de l’efficacité locale accrue offerte par l’HT.

4. Toxicité et Sécurité

• L’ajout de chaleur *n’a pas augmenté significativement les réactions aiguës ou tardives aux radiations*.
• Le traitement par la chaleur était généralement *bien toléré*.

*Note :* L’étude a noté des difficultés à atteindre l’objectif du protocole thermique (43 °C), ce qui n’a été réussi que dans 14 % des traitements, suggérant que le bénéfice réel pourrait être encore plus grand avec des protocoles de chauffage optimisés.

Étant donné que le mélanome est une maladie hautement immunogène et a été l’une des premières cibles de l’immunothérapie, la capacité démontrée de l’HT à induire une réponse immunitaire antitumorale et à améliorer le contrôle local ouvre des opportunités cliniques significatives pour l’intégration avec de nouveaux agents immuno-oncologiques, amplifiant l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle [4].

4.6 Cancer du Sein Récurrent

4.6.1. La Méta-analyse Confirme l’Efficacité de la Thermoradiothérapie dans le Cancer du Sein Récurrent

Une méta-analyse consolide les données des essais de Phase III, démontrant le taux de réponse complète (CR) rapporté pour la thérapie combinée (Radiothérapie + Hyperthermie) dans le *cancer du sein récurrent locorégional (CSLR)*.

Il s’agit de l’étude qui confirme les conclusions concernant les preuves de Niveau 1A, y compris les taux de *CR de 60 à 66 %* pour le traitement combiné :

*Étude :* Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis.

• *Auteurs :* Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S.
• *Publié dans :* International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2016.
• *Conclusion :* La thermoradiothérapie (RT + Hyperthermie) augmente le taux de réponse complète (CR) d’environ *22 %* par rapport à la radiothérapie seule ; dans les études comparant les deux bras de traitement, une réponse complète (CR) de *60,2 %* a été atteinte avec RT + Hyperthermie (HT), contre 38,1 % avec RT (Radiothérapie) seule, tandis qu’une CR de *66,6 %* a été atteinte pour la ré-irradiation avec hyperthermie.

4.6.2 Récidive du Cancer du Sein sur la Paroi Thoracique

L’hyperthermie, généralement en combinaison avec la RT, a des preuves de Niveau 1A dans le traitement de la récidive du cancer du sein sur la paroi thoracique.
Cette combinaison est particulièrement précieuse dans le contexte des récidives sur la paroi thoracique, où les options de traitement sont souvent limitées. Les études montrent des taux élevés de réponse complète (CR), allant de 40 % à 86 %, et des taux de contrôle local (LC) entre 70 % et 76 % lorsque la RT est combinée avec l’HT. De plus, les taux d’OS à 5 ans pour cet état récurrent peuvent atteindre 50 %.
La combinaison RT+HT offre une stratégie locale efficace pour la palliation et le contrôle à long terme, réduisant souvent la nécessité d’une thérapie de sauvetage à haute dose ou d’une chirurgie radicale.

4.6.3. Tendance Générale en Thérapie Locorégionale – Autres Indications Oncologiques avec Preuves de Niveau 1

Extension des conclusions aux thérapies locorégionales :

• *Consolidation des Preuves :* Une deuxième revue systématique (la première est Hildenbrandt et al) montre que *5 des 6 essais de Phase III* (se concentrant sur les tumeurs superficielles et locorégionales – y compris le cancer du sein, de la tête et du cou, le mélanome) ont montré une augmentation de la *Survie Globale (OS)* et/ou de la *Réponse Complète (CR)* lorsque l’Hyperthermie était ajoutée au traitement standard.
• *Applications Paliatives :* Des études mentionnent que l’Hyperthermie, combinée à la RT, a conduit à une augmentation significative de la *réponse complète de la douleur* dans les cas de métastases osseuses douloureuses, ce qui représente une amélioration importante de la qualité de vie (QoL) des patients.

4.7. Cancer de la Vessie : Chimiothérapie Hyperthermique Intra-vésicale (CHIV)

La chimiothérapie hyperthermique intra-vésicale (CHIV) implique l’utilisation du chauffage (généralement jusqu’à 43 °C) de la mitomycine C (MMC) lors des instillations vésicales pour le cancer de la vessie non invasif au muscle (CVNIM) [6].

4.7.1. Résultats de l’Étude CHIV-1 Phase III

L’étude CHIV-1, un essai randomisé de Phase 3, visait à comparer la survie sans récidive (RFS) avec la MMC normothermique par rapport à la MMC hyperthermique (43 °C pendant 30 ou 60 minutes) chez les patients atteints de CVNIM à risque intermédiaire (CVNIM-RI) [6].
Critère principal (RFS) : La RFS à 24 mois dans la population en intention de traiter (ITT) était de 77 % dans le groupe témoin (normothermie) contre 82 % (HT 30 min) et 80 % (HT 60 min). L’étude a montré que l’HT n’était pas statistiquement supérieure à la MMC normothermique en termes de RFS à 24 mois, avec une valeur p de 0,6 [6].
Implication Clinique : L’absence de supériorité dans le CVNIM-RI suggère que la population à risque intermédiaire pourrait ne pas bénéficier suffisamment de la synergie thermo-chimique, ou que les protocoles thermiques spécifiques (par exemple, la durée fixe) utilisés dans l’étude étaient sous-optimaux.

4.7.2. Nuances et Survie Sans Progression

Contrairement au résultat de la RFS pour le CVNIM-RI, les données d’autres études mettent en évidence des avantages pour les patients à haut risque, en particulier ceux ayant échoué à la thérapie par BCG. Une analyse a montré une *survie sans progression (PFS) significativement meilleure pour la CHIV par rapport au BCG (95,7 % contre 71,8 % ; p = 0,043) dans l’analyse ITT [7]*. Cela confirme que l’efficacité de l’HT dans le cancer de la vessie dépend de manière critique de la stratification des patients.

 

*Le Tableau 2 résume les principaux résultats cliniques de Phase III pour l’intégration de l’hyperthermie.*

Tableau 2 : Principaux Résultats Cliniques de Phase III pour l’Hyperthermie en Oncologie (HT + Traitement Standard vs. Traitement Standard Seul)

 

Type de Cancer (Modalité HT)	Type d’Étude/Critère	HT + Traitement Standard	Traitement Standard Seul	Signification Statistique/Résultat du Critère	Référence
Sarcome des Tissus Mous (L-R HT + CT) 11,3 ans	Phase III Randomisée ( OS à 5 ans   OS à 10 ans)	62,7 %   52,6 %	51,3 %   42,7 %	Par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante seule, l’ajout d’hyperthermie régionale a amélioré la *survie sans maladie DFS* localement (Rapport de Risque [HR], 0,65 ; IC à 95 %, 0,49–0,86 ; P = 0,002). Les patients randomisés pour la chimiothérapie plus hyperthermie ont eu une *survie globale OS* plus longue que ceux randomisés pour la chimiothérapie néoadjuvante seule (HR, 0,73 ; IC à 95 %, 0,54–0,98 ; P = 0,04), avec une survie à 5 ans de 62,7 % (IC à 95 %, 55,2 %–70,1 %) contre 51,3 % (IC à 95 %, 43,7 %–59,0 %) et une survie à 10 ans de 52,6 % (IC à 95 %, 44,7 %–60,6 %) contre 42,7 % (IC à 95 %, 35,0 %–50,4 %), respectivement.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Cancer du Col de l’Utérus (LACC) (L-R HT + RT) 12 ans	Phase III Randomisée (OS à 12 ans)	37 %	20 %	OS significativement meilleure (P < 0,05)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881144/
Cancer du Rectum (CRT + HT) 5 ans	Phase III Randomisée (OS à 5 ans,   DFS à 5 ans   Survie Sans Récidive Locale LRF à 5 ans   Survie Sans Colostomie CFSR à 5 ans	95,8 %   89,1   97,7   87,7	74,5 %   70,4 %   78,7 %   69,0 %	Amélioration de l’OS (P = 0,045)   Amélioration de la DFS ( P = 0,027),   Amélioration de la LRF ( P = 0,006),   Amélioration de la CFSR ( P = 0,016))	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Tumeur de la Tête et du Cou NPC (CRT + HT)	Phase III Randomisée (DFS à 5 ans et OS à 5 ans et CR )	51,3 %     68,4 %   81,6 %	25,5 %     50 %   62,8 %	Cet essai de Phase III a montré une amélioration significative.	Kang 2013
Tumeur de la Tête et du Cou Cavité Orale/Oropharynx/Hypopharynx (RT + HT)	Phase III Randomisée (CR)	78,6 %	42,4 %	La différence était statistiquement significative (< 0,05). L’analyse de survie de Kaplan-Meier a également montré une amélioration significative en faveur de la radiothérapie-HT. Aucune brûlure thermique limitant la dose ni toxicité muqueuse ou thermique excessive n’a été signalée.	Huilgol 2010
Mélanome Malin (RT + HT)	Phase III Randomisée (CR)	46 %	28 %	Amélioration significative du contrôle local à 2 ans (p = 0,008)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7776772/
Cancer du Sein Récurrent (RT + HT) – HT incluse dans les directives NCCN	Phase III Randomisée (CR)	60,2 %	38,1 %	Le taux de CR a augmenté relativement de 57 %	https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301615271994
Cancer de la Vessie IR NMI (CHIV-1)	Phase III Randomisée (RFS à 24 mois)	80 %-82 %	77 %	Pas de différence significative (p = 0,6)	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/
Métastases Osseuses (WBH + RT)	Phase III Randomisée (CR pour la Douleur)	47,4 %	5,3 %	Amélioration du CR (P < 0,05) ; Délai de réponse raccourci à 10 jours	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38460451/
Métastases Osseuses (RF HT + RT)	Phase III Randomisée (CR pour la Douleur)	37,9 %   58,6 %	7,1 %   32,1 %	Amélioration du CR à 3 mois (P = 0,006) ; CR cumulée dans les 3 mois suivant le traitement P=0,045) ;	https://pubmed.ncbi.nlm.nihs.gov/29066122/

5. Preuves dans les Conditions Agressives et Récurrentes (Indications Émergentes)

Cette section analyse les localisations tumorales difficiles où les preuves de Niveau 1A sont limitées ou en cours de développement, mais où des études comparatives de haute qualité indiquent un rôle important pour l’HT, en particulier via la mHT.

5.1. Gliomes (Glioblastome Multiforme – GBM et Astrocytome – AST)

Les gliomes, en particulier le Glioblastome Multiforme (GBM), sont connus pour leur extrême résistance au traitement. Un essai randomisé historique de 1998, évaluant le complément de curiethérapie +- Hyperthermie pour le GBM, a documenté un bénéfice de survie en faveur du bras combiné [9].

5.1.1. Données sur l’Hyperthermie Modulée par RF (mHT)

De récentes méta-analyses suggèrent que la mEHT et les Champs de Traitement des Tumeurs (TTF) peuvent améliorer la survie dans le glioblastome multiforme [10]. Le bénéfice semble être le plus important chez les patients nouvellement diagnostiqués. Par exemple, le *taux de survie à 1 an* dans les études mHT pour les *patients nouvellement diagnostiqués était de 73 % contre 37 % dans le bras contrôle* (p = 0,0021) [10].
Dans les états récurrents, une *analyse comparative observationnelle a montré que la mHT offrait une OS plus longue (médiane GBM 14 mois contre 12 mois, p=0,026). Pour les astrocytomes (AST), la mHT a montré un avantage significatif avec une OS moyenne/médiane de 72/91,6 mois contre 17/34 mois dans le groupe de meilleurs soins de soutien palliatifs (p=0,0006). Même dans le GBM récurrent, les patients traités par mHT avaient une OS à 5 ans de 3,5 % contre 1,2 % dans le groupe de meilleurs soins de soutien* [**11].

*Les signaux de survie forts des études comparatives, même dans le contexte clinique difficile des gliomes, justifient l’incorporation de l’HT comme une indication de Niveau 1A dans les directives cliniques.*

5.2. Cancer du Pancréas (CP)

Le cancer du pancréas est une maladie systémique extrêmement létale, où l’HT est actuellement classée comme « preuve clinique palliative générale (issue d’études de Phase II) ». Cependant, de grandes études comparatives au cours des dernières années ont généré un signal clinique fort.

5.2.1. Analyse Comparative de la mEHT dans le CP Métastatique

Une grande étude d’observation rétrospective multicentrique (N=217 patients atteints de CP stade III-IV) a comparé mEHT + CHT (principalement à base de gemcitabine) à la CHT seule.
*● Survie Globale (OS) : L’OS a été significativement améliorée dans le groupe mEHT (20 mois, contre 9 mois dans le groupe CHT, P < 0,001).*
*● Survie Sans Progression (PFS) : La PFS a également été significativement améliorée (7 mois, contre 5 mois, P < 0,05).*
*● Réponse Tumorale : Les patients traités par mEHT ont enregistré une réponse partielle (PR) significativement plus élevée (45 % contre 24 %, P = 0,0018) et une maladie progressive (PD) significativement plus faible (4 % contre 31 %, P < 0,01).*

5.2.2. Impact de l’HT sur l’Âge

L’analyse de la survie par âge a révélé un aspect clinique unique : le bénéfice OS conféré par l’hyperthermie modulée par RF (mHT) persistait, que les patients aient <= 70 ans ou > 70 ans (les deux groupes avaient une médiane OS de 20 mois). En revanche, les patients plus âgés recevant la CHT seule avaient une OS significativement plus faible (8 mois) que leurs homologues plus jeunes (12 mois), indiquant une diminution de l’efficacité de la CHT avec l’âge. *De manière suggestive, la mHT confère une efficacité robuste sans la baisse liée à l’âge observée dans la CHT standard, probablement en raison de son profil de toxicité favorable.*
*L’amélioration clinique majeure (doublement de la médiane OS de 9 à 20 mois) a conduit à une forte demande pour l’organisation urgente d’essais randomisés internationaux de Phase III, dont certains sont déjà en cours (par exemple, NCT02862015, Essai Clinique Randomisé Multicentrique sur l’Oncothermie dans le Cancer du Pancréas Métastatique).*

 

6. Profil de Sécurité et Années de Vie Ajustées en Fonction de la Qualité (QALY) : Indice Thérapeutique Élevé de l’HT

Indice Thérapeutique Élevé de l’HT

L’acceptation clinique généralisée dépend du maintien d’un indice thérapeutique favorable. *Les preuves de Phase III confirment majoritairement que l’HT répond à cette exigence, n’augmentant pas significativement la toxicité sévère.*

6.1. Analyse de la Toxicité Systémique (Grade 3–4)

L’analyse systématique des essais randomisés confirme que l’HT *n’exacerbe pas la toxicité systémique* causée par la RT ou la CHT :

• *Cancer du Col de l’Utérus (LACC) :* Aucune différence significative n’a été observée dans la toxicité aiguë ou tardive de grade 3–4 (RR ≈ 1,0).
• *Cancer du Rectum :* Le profil de toxicité était comparable. Aucune augmentation des réactions cutanées ou gastro-intestinales sévères de grade 3–4 n’a été trouvée.
• *Cancer du Pancréas (mHT) :* N’a pas augmenté la toxicité hématologique, hépatique, pulmonaire ou métabolique attribuée à la chimiothérapie.

6.2. Effets Secondaires Spécifiques à la Modalité d’Hyperthermie

Les effets secondaires directement liés à l’hyperthermie sont principalement localisés et généralement gérables :
*● Hyperthermie Locorégionale (L-R HT) :* Des effets secondaires de grade 3–4 ont été rapportés dans 10 % à 32 % des cas de cancer du sein récurrent, principalement liés aux réactions cutanées locales (brûlures légères ou inconfort).
● *Hyperthermie Modulée par RF (mHT)* : La mHT a un profil de sécurité particulièrement favorable. Dans l’étude sur le cancer du pancréas, des effets secondaires n’ont été signalés que dans 2,6 % des séances de mHT, y compris une douleur cutanée de grade 1 ou des brûlures de grade 1–2 (1,1 % des cas), qui se sont rapidement résolues.
● *Étude CHIV-1 (Cancer de la Vessie) :* Bien que les effets secondaires graves aient été comparables entre les groupes (p = 0,5), les effets secondaires totaux (principalement inconfort local et crampes) étaient légèrement plus élevés dans le bras HT (35 %–48 % contre 33 % contrôle, p = 0,05), confirmant des effets localisés mais non significatifs en termes de morbidité sévère.

6.3. Impact sur les Années de Vie Ajustées en Fonction de la Qualité (QALY)

En combinant l’augmentation de la durée de vie avec la qualité de vie, le concept de QALY (Quality-Adjusted Life Years) offre une perspective économique et humaine sur le bénéfice thérapeutique. Les bénéfices cliniques documentés de l’HT – amélioration de la survie, taux de CR plus élevés et excellent contrôle local – indiquent une forte probabilité d’économies de coûts à long terme et d’amélioration des QALY pour les patients, ce qui renforce l’argument en faveur de l’acceptation clinique.
Le Tableau 3 compare le profil de sécurité de l’intégration de l’HT avec le traitement standard.

Tableau 3 : Comparaison de la Sécurité et de la Toxicité (Intégration de l’HT vs. Traitement Standard)

Type de Cancer	Traitement Standard (Contrôle)	Intervention (HT + Traitement Standard)	Résultats de Toxicité de Grade 3-4	Conclusion Clinique	Référence
Cancer du Col de l’Utérus Localement Avancé	CCRT Seule	CCRT + L-R HT	Pas de différence significative dans la toxicité aiguë ou tardive (RR \sim 1,0)	Indice thérapeutique favorable ; La toxicité systémique n’est pas exacerbée.	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/
Cancer du Rectum/Anus	CRT	CRT + L-R HT	Profil de toxicité comparable ; Pas d’augmentation des réactions GI ou cutanées sévères	L’HT est sûre en combinaison avec les protocoles de CRT pelvienne.	https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1396-x
Sarcome (EORTC)	CHT	RHT + CHT	Le taux de toxicité sévère n’a pas empêché l’achèvement de l’étude	Haute tolérance ; Sécurité confirmée à long terme.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450452/
Cancer de la Vessie IR NMI (CHIV-1)	MMC Normothermique	MMC Hyperthermique	Pas de différence dans les effets secondaires graves (p = 0,5)	La morbidité sévère est restée inchangée.	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

 

7. Conclusions, Intégration Clinique et Orientations Futures

7.1. Résumé des Indications Finales de Niveau 1A

L’analyse rigoureuse de la littérature basée sur les essais randomisés de Phase III et les méta-analyses confirme que l’hyperthermie n’est pas une thérapie expérimentale, mais un élément essentiel de l’oncologie multimodale pour des localisations tumorales spécifiques.
*L’HT possède des preuves de Niveau 1A pour un bénéfice définitif en termes de survie, de survie sans maladie et de réponse complète dans le traitement du sarcome des tissus mous, du cancer du col de l’utérus localement avancé, des tumeurs de la tête et du cou, du cancer du rectum/anus, du mélanome (maladie locorégionale) et de la récidive du cancer du sein sur la paroi thoracique [2].* Pour ces indications, l’HT doit être considérée comme une composante essentielle de la thérapie standard multimodale.

7.2. Nuances d’Efficacité et Importance Technique

L’efficacité du traitement HT dépend largement de la précision technique et de la modalité de chauffage. Le succès notable et constant de l’HT locorégionale dans les tumeurs solides profondes (par exemple, LACC, TCC) contraste avec les résultats mitigés obtenus par la CHIV dans le CVNIM-RI.
Ce contraste souligne que le bénéfice clinique optimal n’est pas seulement obtenu par l’application de chaleur, mais nécessite un contrôle qualité (CQ) rigoureux et une optimisation technique pour assurer une dose thermique uniforme et biologiquement efficace dans tout le volume tumoral. Les données suggèrent également que le bénéfice de l’HT peut être stratifié en fonction du risque, étant le plus prononcé dans les environnements de haute résistance, tels que les états récurrents, les sarcomes à haut risque ou le CVNIM réfractaire au BCG.

7.3. Indications Prometteuses et Futurs Essais Cliniques

7.3.1. Cancer du Pancréas

Les données d’observation comparatives indiquant un *doublement de la médiane OS (de 9 à 20 mois) pour l’hyperthermie modulée par RF (mHT) + CHT dans le cancer du pancréas métastatique constituent un signal clinique exceptionnellement fort.* Ces résultats justifient le lancement urgent d’essais randomisés internationaux de Phase III (tels que NCT02862015) pour confirmer ces bénéfices de survie globale au plus haut niveau de preuve.

7.3.2. Intégration avec l’Immuno-Oncologie

Étant donné que l’HT transforme les tumeurs immunologiquement « froides » en tumeurs « chaudes » (inflammatoires) par la libération d’HSP et le conditionnement des lymphocytes T, les futurs essais de Phase III doivent explorer la synergie de l’HT avec les agents immunothérapeutiques modernes, tels que les inhibiteurs de points de contrôle. Cette combinaison peut amplifier la réponse à l’immunothérapie, en particulier dans les tumeurs auparavant résistantes.

*Expérience Clinique (E-E-A-T) :*

*Chez Andromedichyperthermia, nous étudions ces protocoles de Niveau 1A (tels que la combinaison Hyperthermie + CCRT + BRT pour le LACC) comme norme de soins et traduisons les bénéfices prouvés des essais cliniques directement dans les plans de traitement individualisés de nos patients.*

7.4. Normes d’Acceptation Clinique

La mise en œuvre institutionnelle réussie de l’HT nécessite une expertise multidisciplinaire (physiciens médicaux, radio-oncologues, chimiothérapeutes) et une adhésion stricte aux protocoles de dosimétrie thermique. Pour reproduire les résultats de Niveau 1A, les centres de traitement doivent adhérer aux directives et aux normes internationales établies par des organisations spécialisées.

Tableau 4 : Indications Émergentes et Données de Phase II/Observationnelles (Critères de Survie)

Type de Cancer (Modalité HT)	Type d’Étude/Critère	HT + Traitement Standard (OS/PFS/QoL)	Traitement Standard Seul (OS/PFS/QoL)	Résultat Clé/Valeur P	Référence
Cancer du Pancréas (mEHT + CHT)	Comparaison Rétrospective (OS)	Médiane OS : 20 mois	Médiane OS : 9 mois	OS significativement améliorée (augmentation relative de 77 %)	[Fiorentini et al., 2021]
Glioblastome Multiforme Nouvellement Diagnostiqué (mEHT)	Méta-analyse (OS à 1 an)	73 %	37 %	Bénéfice OS significatif (p=0,0021)	(https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880)
Astrocytome (mEHT)	Comparaison Rétrospective (OS)	Médiane OS : 72 mois	Médiane OS : 17 mois	OS significativement améliorée (p=0,0006)	[Fiorentini et al., 2019]
Cancer du Rectum (pCR, Fonctionnel)	Phase III (Survie Sans Colostomie)	87,7 %	69,0 %	Amélioration QoL/Fonction (P=0,016)	[Phase III, Ott 2019]
Cancer du Col de l’Utérus (LACC)	ECR (DFS/QoL)	Amélioration de la QoL émotionnelle/physique	QoL Stable/Déclinante	QoL significativement améliorée, sans toxicité accrue	https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8833695/
Métastases Péritonéales (CHIP)	Étude Observationnelle (QoL Émotionnelle)	Récupération Rapide (3 mois post-opératoire)	Récupération Lente	Bénéfice psychologique rapide	https://dmr.amegroups.org/article/view/6846/html

 

8. Foire Aux Questions (FAQ) sur l’Hyperthermie Oncologique

Q : L’Hyperthermie est-elle un traitement expérimental en oncologie ?

*R :* Non. L’Hyperthermie (HT) est un traitement éprouvé qui possède des *preuves de Niveau 1A* (basées sur des essais randomisés de Phase III et des méta-analyses) pour des indications oncologiques importantes, telles que : le sarcome des tissus mous, le cancer du col de l’utérus, le cancer du sein récurrent, le mélanome malin, le cancer du rectum, le cancer de la vessie et les tumeurs de la tête et du cou (TCC).

Q : Quelle est la température de travail optimale pour l’Hyperthermie ?

*R :* La température de travail optimale est comprise entre *39 °C et 45 °C*. Cette « fenêtre thérapeutique » ne vise pas la destruction directe (ablation), mais maximise l’effet biologique de sensibilisation des cellules cancéreuses à la chimio- et à la radiothérapie.

Q : L’Hyperthermie augmente-t-elle la toxicité de la chimio- ou de la radiothérapie ?

*R :* L’analyse des études de Phase III confirme que l’ajout d’Hyperthermie *n’augmente pas significativement la toxicité systémique sévère (grade 3-4)*. Les effets secondaires liés à l’HT sont principalement localisés et facilement gérables (par exemple, réactions cutanées légères).

Q : Comment l’Hyperthermie améliore-t-elle la Radiothérapie ?

*R :* L’Hyperthermie agit comme un puissant radiosensibilisateur par deux mécanismes clés : *1)* Elle inhibe les mécanismes de réparation de l’ADN endommagé par les radiations, et *2)* Elle améliore le flux sanguin et l’oxygénation de la tumeur, ce qui rend les cellules auparavant résistantes beaucoup plus sensibles à l’irradiation.

Q : Quels types de cancer bénéficient le plus de l’Hyperthermie ?

*R :* Selon les preuves de Niveau 1A, des bénéfices de survie ont été démontrés pour : le *Sarcome des Tissus Mous, le Cancer du Col de l’Utérus, le Cancer du Sein Récurrent, le Mélanome Malin, le Cancer du Rectum, le Cancer de la Vessie et les TCC.*

Cytations (Le texte des citations reste inchangé)
1. A Review of the Current Clinical Evidence for Loco-Regional Moderate Hyperthermia in the Adjunct Management of Cancers, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9856725/

2. Full article: Systematic review of the registered clinical trials for oncological hyperthermia treatment – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2022.2076292

3. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinary cancer care. – Jefferson Digital Commons, https://jdc.jefferson.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1070&context=radoncfp

4. Full article: Hyperthermia and immunotherapy: clinical opportunities – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2019.1653499

5. Hyperthermia reduces cancer cell invasion and combats chemoresistance and immune evasion in human bladder cancer – PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575926/

6. Hyperthermic Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive …, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435738/

7. Recirculating hyperthermic intravesical chemotherapy with mitomycin C (HIVEC) versus BCG in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8994727/

8. Full article: Efficacy of HIVEC in patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer who are contraindicated to BCG and in patients who fail BCG therapy – Taylor & Francis Online, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/02656736.2021.2002435

9. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3 – PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8984886/

10. Meta-Analysis of Modulated Electro-Hyperthermia and Tumor Treating Fields in the Treatment of Glioblastomas – MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/880

11.Modulated Electrohyperthermia in Integrative Cancer Treatment for Relapsed Malignant Glioblastoma and Astrocytoma: Retrospective Multicenter Controlled Study, Retrospective study , Author: