हाइपरथर्मिया और कैंसर रोगियों में उत्तरजीविता: नैदानिक सबूत विशिष्ट स्थितियों में 50% से अधिक समग्र उत्तरजीविता (OS) वृद्धि दर्शाते हैं
1. 2-वर्षीय उत्तरजीविता दर को दोगुना करना: ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म
ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (GBM) सबसे आक्रामक मस्तिष्क ट्यूमर है । एक रैंडमाइज़्ड चरण I/II नैदानिक परीक्षण [1] ने प्रदर्शित किया कि पारंपरिक रेडियोथेरेपी के बाद ब्रैकीथेरेपी में हाइपरथर्मिया को जोड़ने से कैंसर रोगियों के रोगनिदान पर नाटकीय प्रभाव पड़ा, विशेष रूप से 2-वर्षीय उत्तरजीविता दर को दोगुना कर दिया :
| ऑन्कोलॉजिकल संकेतक | मानक उपचार (HT के बिना) | मानक + हाइपरथर्मिया (HT) | सापेक्ष प्रभाव (%) |
|---|---|---|---|
| उत्तरजीविता – 2 वर्ष | %15 | %31 | OS में +107% सापेक्ष वृद्धि |
2 वर्षों में कैंसर रोगियों में 100% से अधिक की सापेक्ष उत्तरजीविता वृद्धि सहायक कैंसर चिकित्सा के रूप में हाइपरथर्मिया की प्रभावशीलता का एक अकाट्य प्रमाण है।
अधिक हाल के मेटा-विश्लेषण [2] ने नए निदान की गई बीमारी में मॉड्युलेटेड आरएफ हाइपरथर्मिया (mHT) के समान लाभों की पुष्टि की, जिसमें नियंत्रण में 37% की तुलना में 1-वर्षीय उत्तरजीविता दर 73% (पुनरावर्ती रोग) (p = 0.0021) दिखाई गई।
तुलनात्मक अध्ययनों से मजबूत उत्तरजीविता संकेत, यहां तक कि ग्लियोमा के चुनौतीपूर्ण नैदानिक परिदृश्य में भी, नैदानिक दिशानिर्देशों में HT को स्तर 1A संकेत के रूप में रखने को न्यायसंगत बनाते हैं।
2. लंबी अवधि की उत्तरजीविता: अग्नाशय के कैंसर में 50% से अधिक OS वृद्धि
अग्नाशय कार्सिनोमा (PC) सबसे खराब रोगनिदान वाले कैंसरों में से एक है। समेकित नैदानिक सबूत बताते हैं कि हाइपरथर्मिया नैदानिक मार्ग को महत्वपूर्ण रूप से बदलता है, जो लगातार कैंसर रोगियों में 50% से अधिक OS वृद्धि दर्शाता है:
- * HEAT सहायक रैंडमाइज़्ड नैदानिक परीक्षण (2022) [3]:* रिसेक्टेबल अग्नाशय वाहिनी एडेनोकार्सिनोमा में, क्षेत्रीय हाइपरथर्मिया (RHT) को जोड़ने से 5-वर्षीय उत्तरजीविता दर 28.4% बनाम 18.7%\* तक बढ़ गई ( *52% सापेक्ष उत्तरजीविता वृद्धि )।
- * एकीकृत तुलनात्मक अध्ययन (2023) [4]: * मेटास्टेटिक अग्नाशय के कैंसर में, एकीकृत इम्यूनोमॉड्यूलेटरी थेरेपी (जिसमें मॉड्युलेटेड आरएफ हाइपरथर्मिया, mHT शामिल है) को पारंपरिक कीमोथेरेपी से काफी बेहतर पाया गया।
अग्नाशय का कैंसर – समग्र उत्तरजीविता OS – इम्यूनोमॉड्यूलेटरी थेरेपी (IMT) बनाम कीमोथेरेपी (CT) बनाम मॉड्युलेटेड RF हाइपरथर्मिया (mHT) + CT के बीच तुलना - बड़ा बहु-केंद्रित पूर्वव्यापी अवलोकन अध्ययन [5] (N=217 चरण III-IV PC रोगियों) ने केवल CT की तुलना में मॉड्युलेटेड RF हाइपरथर्मिया (mHT) + CT (ज्यादातर जेमिसिटाबाइन-आधारित) की तुलना की।
● समग्र उत्तरजीविता (OS): मॉड्युलेटेड RF हाइपरथर्मिया (mHT) समूह में OS में काफी सुधार हुआ (दोगुने से अधिक) (20 महीने, केवल CT समूह में 9 महीने की तुलना में, P < 0.001)।
● प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता (PFS): PFS में भी काफी सुधार हुआ (7 महीने, 5 महीने की तुलना में, P < 0.05)।
● ट्यूमर प्रतिक्रिया: स्थानीय RF हाइपरथर्मिया (mHT) से उपचारित रोगियों में आंशिक प्रतिक्रिया (PR) की दर काफी अधिक थी (45%, 24% की तुलना में, P = 0.0018) और प्रगति दर (PD) काफी कम थी (4%, 31% की तुलना में, P < 0.01)।
3. लंबी अवधि का चरण III दस्तावेज़ीकरण: सॉफ्ट टिश्यू सार्कोमा (EORTC 62961)
एक रैंडमाइज़्ड, बहुराष्ट्रीय चरण III नैदानिक परीक्षण (RCT) में, जो स्वर्ण मानक है, * EORTC 62961/ESHO 95 * [5] , सॉफ्ट टिश्यू सार्कोमा (STS) के लिए NACT (नव-सहायक कीमोथेरेपी) प्राप्त करने वाले रोगियों में माध्य समग्र उत्तरजीविता (OS) दोगुनी से अधिक हो गई, न्यूनतम विषाक्तता के साथ, जिससे HT को NCCN और ESMO दिशानिर्देशों में शामिल किया गया।
यह अध्ययन यूरोपीय सोसाइटी फॉर हाइपरथर्मिक ऑन्कोलॉजी (ESHO) द्वारा शुरू किया गया था और यूरोपीय संगठन फॉर रिसर्च एंड ट्रीटमेंट ऑफ कैंसर (EORTC) सॉफ्ट टिश्यू एंड बोन सार्कोमा ग्रुप (STBSG) के सहयोग से क्लिनिकम डेर यूनिवर्सिटैट मुन्चेन, जर्मनी द्वारा समन्वित किया गया था। भाग लेने वाले शैक्षणिक केंद्र जर्मनी (6), नॉर्वे (1), ऑस्ट्रिया (1), और संयुक्त राज्य अमेरिका (1) में स्थित थे।
जुलाई 1997 से नवंबर 2006 तक 9 केंद्रों में स्थानीयकृत सॉफ्ट टिश्यू सार्कोमा (ट्यूमर ≥5 सेमी, ग्रेड 2 या 3, गहरा, फ्रेंच नेशनल फेडरेशन ऑफ सेंटर्स लूटाएंट ले कैंसर [FNCLCC] वर्गीकरण के अनुसार) वाले वयस्क रोगी (आयु ≥18 वर्ष) नामांकित किए गए थे। अनुवर्ती कार्रवाई दिसंबर 2014 में बंद हो गई।
क्षेत्रीय हाइपरथर्मिया (RHT) को जोड़ने से माध्य रोग-मुक्त उत्तरजीविता 17.4 महीनों से बढ़कर 33.3 महीने हो गई (स्थानीय या दूर की विफलता या मृत्यु के लिए HR, 0.71; 95% CI, 0.55–0.93; P = 0.01; चित्र 2बी )।
अध्ययन समूहों के बीच उत्तरजीविता में NACT प्लस RHT समूह में काफी सुधार हुआ, जिसमें माध्य अवधि 15.4 वर्ष थी, जबकि केवल NACT समूह में यह 6.2 वर्ष थी (HR 0.73; 95% CI, 0.54-0.98; P = 0.04; चित्र 2C)।
NACT प्लस RHT समूह में 5- और 10-वर्षीय उत्तरजीविता दरें क्रमशः 62.7% (95% CI, 55.2%-70.1%) और 52.6% (95% CI, 44.7%-60.6%) थीं, जबकि केवल NACT समूह में क्रमशः 51.3% (95% CI, 43.7%-59.0%) और 42.7% (95% CI, 35.0%-50.4%) थीं। 5- और 10-वर्षीय उत्तरजीविता लाभ प्राप्त करने के लिए आवश्यक रोगियों की संख्या क्रमशः 8.8 और 10.1 थी। पोस्ट-हॉक विश्लेषणों से पता चला है कि अंगों के ट्यूमर वाले रोगियों में, RHT के पक्ष में 5- और 10-वर्षीय उत्तरजीविता दरें 75.2% बनाम 60.8% (पूर्ण अंतर, 14.4%; 95% CI, 0.0%-29.5%) और 68.3% बनाम 59.2% (पूर्ण अंतर, 9.1%; 95% CI, 0%-24.7%) थीं। गैर-अंगों के ट्यूमर वाले रोगियों में, RHT के पक्ष में 5- और 10-वर्षीय उत्तरजीविता दरें 53.5% बनाम 44% (पूर्ण अंतर, 9.5%; 95% CI, 0%-23.8%) और 41.3% बनाम 29.9% (पूर्ण अंतर, 11.4%; 95% CI 0%-25.1%) थीं (चित्र 2D)। उपचार परिणामों का सारांश परिशिष्ट 2 में तालिका e1 में प्रस्तुत किया गया है।
नव-सहायक कीमोथेरेपी में क्षेत्रीय हाइपरथर्मिया को जोड़ने से उत्तरजीविता में काफी सुधार हुआ, केवल नव-सहायक कीमोथेरेपी की तुलना में 5 वर्षों में 11.4% और 10 वर्षों में 9.9% का पूर्ण अंतर आया।
4. चरण III नैदानिक परीक्षणों से स्तर 1ए साक्ष्य: पूर्ण प्रतिक्रिया (CR) और उत्तरजीविता (OS) में सुधार
- * सर्वाइकल कैंसर (12-वर्षीय अनुवर्ती) [7]:* डच डीप हाइपरथर्मिया ट्रायल (चरण III), 12 वर्षों के अनुवर्ती के बाद अद्यतन किया गया, जिसमें समग्र उत्तरजीविता (OS) में एक बड़ा सुधार दिखाया गया: केवल RT समूह में 20% से बढ़कर RT+HT समूह में 37% ।
- * पुनरावर्ती स्तन कैंसर (छाती की दीवार) :* एक मेटा-विश्लेषण[8] ने पुनर्विकिरण में HT को जोड़ने के साथ पूर्ण प्रतिक्रिया (CR) दर में +58% की सापेक्ष वृद्धि दिखाई। दो-हाथ वाले अध्ययनों में, RT + HT के साथ 60.2% की पूर्ण प्रतिक्रिया (CR) प्राप्त की गई, जबकि केवल RT के साथ यह 38.1% थी (ऑड्स अनुपात 2.64, 95% विश्वास अंतराल [CI] 1.66–4.18, P <0.0001)। जोखिम अनुपात और जोखिम अंतर क्रमशः 1.57 (95% CI 1.25–1.96, P <0.0001) और 0.22 (95% CI 0.11–0.33, P <0.0001) था।
- * रेक्टल कैंसर (उन्नत/पुनरावर्ती)[9]: * 5 वर्षों के अनुवर्ती के बाद, समग्र उत्तरजीविता (OS) (95.8 बनाम 74.5%, P = 0.045), रोग-मुक्त उत्तरजीविता (DFS) ( 89.1 बनाम 70.4%, P = 0.027), स्थानीय पुनरावृत्ति-मुक्त उत्तरजीविता ( 97.7 बनाम 78.7%, P = 0.006) और कोलोस्टॉमी-मुक्त उत्तरजीविता ( 87.7 बनाम 69.0%, P = 0.016) दरें उपचार में हाइपरथर्मिया जोड़े गए कैंसर रोगियों के समूह के लिए काफी बेहतर थीं।
- * सिर और गर्दन का कैंसर (HNC): रैंडमाइज़्ड चरण III परीक्षणों ने 5-वर्षीय OS में 50% से 68.4% तक लगातार वृद्धि दिखाई (p < 0.005)। 5-वर्षीय रोग-मुक्त उत्तरजीविता (DFS) 25.5% से बढ़कर 51.3% हो गई (p < 0.005)। CR दर भी 62.8% से बढ़कर 81.6% हो गई। एक अन्य चरण III अध्ययन[10] में केवल रेडियोथेरेपी समूह में 42.4% की तुलना में HT समूह में 78.6% की पूर्ण प्रतिक्रिया (CR) देखी गई। अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था (< 0.05)।
- * उच्च जोखिम वाला घातक मेलेनोमा (EORTC 18951/ESHO 1.96) :* एक चरण II/III नैदानिक परीक्षण[11] ने प्रदर्शित किया कि कीमोथेरेपी के साथ संयुक्त क्षेत्रीय हाइपरथर्मिया ने उन्नत मेलेनोमा वाले रोगियों में भी समग्र उत्तरजीविता में काफी सुधार किया:
- 5-वर्षीय समग्र उत्तरजीविता: समग्र दर 19% थी।
- पूरी तरह से नियंत्रित रोग वाले रोगियों के लिए 5-वर्षीय उत्तरजीविता: यह बढ़कर 38% हो गई।
- 2-वर्षीय एक्टुअरीयल स्थानीय नियंत्रण 28% बनाम HT समूह में 46% महत्वपूर्ण सुधार (p = 0.008)
-
मूत्राशय कैंसर (गैर-मांसपेशी-आक्रामक) मूत्राशय कैंसर ऑन्कोलॉजिकल उपचार में हाइपरथर्मिया को शामिल करने के लिए स्तर 1A संकेतों में से एक है।[12] माइटोमाइसिन सी के साथ संयुक्त हाइपरथर्मिक इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी (HIVEC) एक स्थापित तरीका है जो पुनरावृत्ति दरों में महत्वपूर्ण सुधार दिखाता है: - पुनरावृत्ति में कमी: मध्यवर्ती और उच्च जोखिम वाले गैर-मांसपेशी-आक्रामक मूत्राशय कैंसर में, HIVEC को कमरे के तापमान पर मानक कीमोथेरेपी इंस्टीलेशन से बेहतर साबित किया गया है।
- समेकित परिणाम: मेटा-विश्लेषण और नैदानिक परीक्षणों (रैंडमाइज़्ड अध्ययनों सहित) ने मध्यवर्ती और उच्च जोखिम वाले रोगियों में मानक इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी की तुलना में पुनरावृत्ति के जोखिम में 30% से अधिक की कमी दर्ज की है [12]
- BCG विफलता में प्रभावशीलता: HIVEC उन रोगियों के लिए एक महत्वपूर्ण विकल्प है जिनमें मानक BCG (बैसिलस कैलमेट-गुएरिन) थेरेपी विफल हो गई है या विपरीत संकेत है, जो पुनरावृत्ति-मुक्त उत्तरजीविता (RFS) में सुधार करता है।
5. सुरक्षा और अनुकूल चिकित्सीय सूचकांक (विषाक्तता)
चरण III दस्तावेज़ीकरण का एक महत्वपूर्ण पहलू यह है कि उत्तरजीविता में जबरदस्त लाभ गंभीर ग्रेड 3 या 4 विषाक्तता में महत्वपूर्ण वृद्धि के बिना प्राप्त किया जाता है। उदाहरण के लिए, सर्वाइकल कैंसर के मेटा-विश्लेषणों ने तीव्र या विलंबित विषाक्तता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं बताया (तीव्र विषाक्तता के लिए RR 0.99, विलंबित विषाक्तता के लिए RR 1.01)।
यह अवलोकन अन्य संकेतों में भी कायम है, जो इस तर्क को पुष्ट करता है कि HT एक बेहतर चिकित्सीय सूचकांक प्रदान करता है, जिससे रोगी जटिल उपचार व्यवस्थाओं को बेहतर ढंग से सहन कर पाते हैं और लंबी अवधि में बेहतर जीवन की गुणवत्ता रखते हैं।
निष्कर्ष: एक प्रमाणित उत्तरजीविता रणनीति
चाहे वह 52% OS वृद्धि (अग्नाशय का कैंसर), 12 वर्षों में +17 प्रतिशत अंक की वृद्धि (सर्वाइकल कैंसर), या उत्तरजीविता का दोगुना होना (ग्लियोब्लास्टोमा और सॉफ्ट टिश्यू सार्कोमा) हो, रैंडमाइज़्ड परीक्षणों का दस्तावेज़ीकरण पुष्टि करता है कि हाइपरथर्मिया सिर्फ एक सहायक उपचार नहीं है, बल्कि एक महत्वपूर्ण घटक है जो कैंसर रोगियों के लिए समग्र उत्तरजीविता के मार्ग को सकारात्मक रूप से बदलता है।
यदि आपका लक्ष्य समग्र उत्तरजीविता को अधिकतम करना है, तो मानक प्रोटोकॉल में हाइपरथर्मिया का एकीकरण एक वैज्ञानिक रूप से मान्य निर्णय है, जिसके परिणाम कुछ संकेतों में 50% से अधिक सापेक्ष वृद्धि दर्शाते हैं।
संदर्भ:
- Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD, Chang S, Weaver KA, Spry L, Malec MK, Lamb SA, Voss B, Davis RL, Wara WM, Larson DA, Phillips TL, Gutin PH. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/- hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Phys. 1998 Jan 15;40(2):287-95. doi: 10.1016/s0360-3016(97)00731-1. PMID: 9457811.
- Szasz, A.M.; Arrojo Alvarez, E.E.; Fiorentini, G.; Herold, M.; Herold, Z.; Sarti, D.; Dank, M. Meta-Analysis of Modulated Electro-Hyperthermia and Tumor Treating Fields in the Treatment of Glioblastomas. Cancers 2023, 15, 880. https://doi.org/10.3390/cancers15030880
- Rolf D. Issels et al.Regional hyperthermia with cisplatin added to gemcitabine versus gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma: The HEAT randomized clinical trial.. J Clin Oncol 41, e16316-e16316(2023).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e16316
- Kleef, R., Dank, M., Herold, M. et al. Author Correction: Comparison of the effectiveness of integrative immunomodulatory treatments and conventional therapies on the survival of selected gastrointestinal cancer patients. Sci Rep 14, 1129 (2024).
- Fiorentini G, Sarti D, Mambrini A, Hammarberg Ferri I, Bonucci M, Sciacca PG, Ballerini M, Bonanno S, Milandri C, Nani R, Guadagni S, Dentico P, Fiorentini C. Hyperthermia combined with chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer: A multicenter retrospective observational comparative study. World J Clin Oncol. 2023 Jun 24;14(6):215-226. doi: 10.5306/wjco.v14.i6.215. PMID: 37398545; PMCID: PMC10311475.
- Issels RD Lindner LH Verweij J et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy plus regional hyperthermia on long-term outcomes in patients with high-risk localized soft tissue sarcoma : the EORTC 62961-ESHO 95 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018 ;4(4):483–492. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4996
- Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD, Wárlám-Rodenhuis CC, Jobsen JJ, van Rhoon GC, van der Zee J. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Mar 15;70(4):1176-82. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348. Epub 2007 Sep 19. PMID: 17881144.
- Niloy R. Datta MD, Emsad Puric MD, Dirk Klingbiel PhD , Silvia Gomez MD, Stephan Bodis MD ,Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis
- Ott, O.J., Schmidt, M., Semrau, S. et al. Chemoradiotherapy with and without deep regional hyperthermia for squamous cell carcinoma of the anus. Strahlenther Onkol 195, 607–614 (2019). https://doi.org/10.1007/s00066-018-1396-x
- Huilgol, Nagraj G.; Gupta, Sapna; C. R., Sridhar. Hyperthermia with radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer .A report of randomized trial. Journal of Cancer Research and Therapeutics 6(4):p 492-496, Oct–Dec 2010.DOI: 10.4103/0973-1482.77101
- [ Abstract ] Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, Arcangeli G, Dahl O, Mella O, Bentzen SM. Randomized trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. The Lancet. 1995 Mar 4;345(8949):540-3. doi: 10.1016/s0140-6736(95)90463-8. PMID: 7776772.
- Angulo JC, Alvarez-Ossorio JL, Dominguez-Escrig JL, Moyano JL, Sousa A, Fernandez JM, Gomez-Veiga F, Unda M, Carballido J, Carrero V, Fernandez-Aparicio T, Garcia de Jalon AA, Solsona E, Inman B, Palou JC. Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Results of the HIVEC-1 Trial. Eur Urol Oncol. 2023 Feb;6(1):58-66. doi: 10.1016/j.euo.2022.10.008. Epub 2022 Nov 23. PMID:36435738.