1. 2 gadu dzīvildzes dubultošana: Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma Multiforme (GBM) ir visagresīvākais smadzeņu audzējs . Randomizēts I/II fāzes klīniskais pētījums [1] parādīja, ka hipertermijas pievienošana brahiiterapijai pēc parastās staru terapijas dramatiski ietekmēja vēža pacientu prognozi, īpaši dubultojot 2 gadu dzīvildzes rādītāju :

Vēža pacientu relatīvais dzīvildzes pieaugums vairāk nekā 100% 2 gadu laikā ir neapgāžams pierādījums hipertermijas efektivitātei kā papildu vēža terapijai.

Nesenā meta-analīze [2] apstiprināja modulētas RF hipertermijas (mHT) līdzīgus ieguvumus jaunatklātas slimības gadījumā, uzrādot 1 gada dzīvildzes rādītāju 73% salīdzinājumā ar 37% kontroles grupā (recidivējoša slimība) (p = 0.0021).

Spēcīgi dzīvildzes signāli no salīdzinošiem pētījumiem, pat izaicinošajā gliomu klīniskajā ainavā, pamato HT iekļaušanu klīniskajās vadlīnijās kā 1A līmeņa indikāciju.

2. Pagarināta dzīvildze: Aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā OS pieaugums virs 50%

Aizkuņģa dziedzera karcinoma (PC) ir viens no vēžiem ar visbēdīgāko prognozi. Konsolidēti klīniskie pierādījumi liecina, ka hipertermija būtiski maina klīnisko gaitu, konsekventi uzrādot OS pieaugumu virs 50% vēža pacientiem:

1. * HEAT adjuvanta randomizētā klīniskā pētījuma (2022) [3]:* Resecējamas aizkuņģa dziedzera kanālu adenokarcinomas gadījumā reģionālās hipertermijas (RHT) pievienošana palielināja 5 gadu dzīvildzes rādītājus līdz 28.4% pret 18.7%\* ( *52% relatīvais dzīvildzes pieaugums ).
2. * Integrēts salīdzinošais pētījums (2023) [4]: ​​* Metastasējoša aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā integrēta imūnmodulējošā terapija (kas ietver modulētu RF hipertermiju, mHT) tika atzīta par ievērojami pārāku par parasto ķīmijterapiju.

   

3.  Liels daudzcentru retrospektīvs novērošanas pētījums [5] (N=217 III-IV stadijas PC pacientiem) salīdzināja modulētu RF hipertermiju (mHT) + CT (galvenokārt uz gemcitabīnu balstītu) ar tikai CT.
   ● Kopējā dzīvildze (OS): OS ievērojami uzlabojās (vairāk nekā DUBULTOJĀS) mHT grupā (20 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem tikai CT grupā, P < 0.001).
   ● Bez progresēšanas dzīvildze (PFS): PFS arī ievērojami uzlabojās (7 mēneši, salīdzinot ar 5 mēnešiem, P < 0.05).
   ● Audzēja atbilde: Pacientiem, kas ārstēti ar lokālu RF hipertermiju (mHT), bija ievērojami augstāks daļējas atbildes (PR) rādītājs (45%, salīdzinot ar 24%, P = 0.0018) un ievērojami zemāks progresēšanas rādītājs (PD) (4%, salīdzinot ar 31%, P < 0.01).

3. Ilgtermiņa III fāzes dokumentācija: Mīksto audu sarkoma (EORTC 62961)

Randomizētā, starptautiskā III fāzes klīniskajā pētījumā (RCT), kas ir zelta standarts, * EORTC 62961/ESHO 95 * [5] , pacientiem, kuri saņēma NACT (neoadjuvantu ķīmijterapiju) mīksto audu sarkomas (STS) gadījumā, vidējā kopējā dzīvildze (OS) vairāk nekā dubultojās ar minimālu toksicitāti, kas noveda pie HT iekļaušanas NCCN un ESMO vadlīnijās.

Šo pētījumu ierosināja Eiropas Hipertermiskās Onkoloģijas biedrība (ESHO) un to koordinēja Klinikum der Universität München, Vācija, sadarbībā ar Eiropas Vēža Pētniecības un Ārstēšanas organizācijas (EORTC) Mīksto Audu un Kaulu Sarkomas grupu (STBSG). Iesaistītie akadēmiskie centri atradās Vācijā (6), Norvēģijā (1), Austrijā (1) un Amerikas Savienotajās Valstīs (1).

Laika posmā no 1997. gada jūlija līdz 2006. gada novembrim 9 centros tika reģistrēti pieauguši pacienti (vecums ≥18 gadi) ar lokalizētu mīksto audu sarkomu (audzējs ≥5 cm, 2. vai 3. pakāpe, dziļš, saskaņā ar Francijas Nacionālās Vēža Centru Federācijas [FNCLCC] klasifikāciju). Turpmākie pasākumi tika pārtraukti 2014. gada decembrī.

Reģionālās hipertermijas (RHT) pievienošana palielināja vidējo bezslimību dzīvildzi no 17.4 mēnešiem līdz 33.3 mēnešiem (HR lokālai vai tālas neizdošanās vai nāves gadījumā, 0.71; 95% TI, 0.55–0.93; P   = 0.01;  2. attēls B  ).

Dzīvildze starp pētījumu grupām ievērojami uzlabojās NACT plus RHT grupā, kuras vidējais ilgums bija 15.4 gadi, salīdzinot ar 6.2 gadiem tikai NACT grupā (HR 0.73; 95% TI, 0.54-0.98; P = 0.04; 2. attēlsC).

5 un 10 gadu dzīvildzes rādītāji NACT plus RHT grupā bija attiecīgi 62.7% (95% TI, 55.2%-70.1%) un 52.6% (95% TI, 44.7%-60.6%), salīdzinot ar attiecīgi 51.3% (95% TI, 43.7%-59.0%) un 42.7% (95% TI, 35.0%-50.4%) tikai NACT grupā. Pacientu skaits, kas nepieciešams, lai gūtu dzīvildzes labumu 5 un 10 gados, bija attiecīgi 8.8 un 10.1. Post-hoc analīzes atklāja, ka pacientiem ar ekstremitāšu audzējiem RHT labā 5 un 10 gadu dzīvildzes rādītāji bija 75.2% pret 60.8% (absolūtā atšķirība, 14.4%; 95% TI, 0.0%-29.5%) un 68.3% pret 59.2% (absolūtā atšķirība, 9.1%; 95% TI, 0%-24.7%). Pacientiem ar neekstremitāšu audzējiem RHT labā 5 un 10 gadu dzīvildzes rādītāji bija 53.5% pret 44% (absolūtā atšķirība, 9.5%; 95% TI, 0%-23.8%) un 41.3% pret 29.9% (absolūtā atšķirība, 11.4%; 95% TI 0%-25.1%) (2. attēlsD). Ārstēšanas rezultātu kopsavilkums ir sniegts 2. pielikumā, e1 tabulā.

Reģionālās hipertermijas pievienošana neoadjuvantai ķīmijterapijai ievērojami uzlaboja dzīvildzi, ar absolūtu atšķirību 11.4% 5 gadu laikā un 9.9% 10 gadu laikā salīdzinājumā ar tikai neoadjuvantu ķīmijterapiju.

4. 1A līmeņa pierādījumi no III fāzes klīniskiem pētījumiem: Pilnīgas atbildes (CR) un dzīvildzes (OS) uzlabošana

• * Dzemdes kakla vēzis (12 gadu novērošana) [7]:* Nīderlandes Dziļās Hipertermijas pētījums (III fāze), atjaunināts pēc 12 gadu novērošanas, uzrādīja lielu kopējās dzīvildzes (OS) uzlabojumu: 37% RT+HT grupā pret 20% tikai RT grupā .
• * Recidivējošs krūts vēzis (krūšu siena) :* Meta-analīze[8] parādīja pilnīgas atbildes (CR) rādītāja relatīvu pieaugumu +58% ar HT pievienošanu atkārtotai apstarošanai.  Divu atzarojumu pētījumos tika sasniegta pilnīga atbilde (CR) 60.2% ar RT + HT pret 38.1% ar tikai RT  (koeficientu attiecība 2.64, 95% ticamības intervāls [TI] 1.66–4.18, P  <0.0001). Riska attiecība un riska starpība bija attiecīgi 1.57 (95% TI 1.25–1.96,  P  <0.0001) un 0.22 (95% TI 0.11–0.33,  P  <0.0001).
• * Taisnās zarnas vēzis (progresējis/recidivējošs)[9]: * Pēc 5 gadu novērošanas kopējās dzīvildzes (OS) rādītāji (95.8 pret 74.5%, P  = 0.045), bezslimību dzīvildzes (DFS) ( 89.1 pret 70.4%, P  = 0.027), bez vietējas recidīva dzīvildzes ( 97.7 pret 78.7%, P  = 0.006) un bez kolostomas dzīvildzes ( 87.7 pret 69.0%, P  = 0.016) bija ievērojami labāki vēža pacientu grupai, kurai ārstēšanai tika pievienota hipertermija.
• * Galvas un kakla vēzis (HNC): Randomizēti III fāzes pētījumi uzrādīja konsekventu 5 gadu OS pieaugumu no 50% līdz 68.4% (p < 0.005). 5 gadu bezslimību dzīvildze (DFS) palielinājās no 25.5% līdz 51.3% (p < 0.005). CR rādītājs arī pieauga no 62.8% līdz 81.6%. Cits III fāzes pētījums[10] novēroja pilnīgu atbildi (CR) 78.6% HT grupā, salīdzinot ar 42.4% tikai staru terapijas grupā . Atšķirība bija statistiski nozīmīga (< 0.05).
• * Augsta riska ļaundabīga melanoma (EORTC 18951/ESHO 1.96) :* Viens II/III fāzes klīniskais pētījums[11] parādīja, ka reģionālā hipertermija kombinācijā ar ķīmijterapiju ievērojami uzlaboja kopējo dzīvildzi pat pacientiem ar progresējošu melanomu:
  • 5 gadu kopējā dzīvildze: Kopējais rādītājs bija 19%.
  • 5 gadu dzīvildze pacientiem ar pilnībā kontrolētu slimību: Palielinājās līdz 38% .
  • 2 gadu aktuālā lokālā kontrole 28% PRET 46% HT grupā Būtisks uzlabojums (p = 0.008)
• Uzbūšļa vēzis (ne-muskuļus invadējošs) Urīnpūšļa vēzis ir viena no 1A līmeņa indikācijām hipertermijas iekļaušanai onkoloģiskajā ārstēšanā.[12] Hipertermiskā intravesikālā ķīmijterapija (HIVEC) kombinācijā ar Mitomycin C ir labi izveidota metode, kas uzrāda būtisku recidīvu rādītāju uzlabošanos:

  • Recidīvu samazināšana: Vidēja un augsta riska ne-muskuļus invadējoša urīnpūšļa vēža gadījumā HIVEC ir pierādīts kā pārāks par standarta ķīmijterapijas instilāciju istabas temperatūrā.
  • Konsolidētie rezultāti: Meta-analīzes un klīniskie pētījumi (ieskaitot randomizētus pētījumus) ir ziņojuši par recidīva riska samazināšanos vairāk nekā par 30% vidēja un augsta riska pacientiem, salīdzinot ar standarta intravesikālo ķīmijterapiju [12]
  • Efektivitāte BCG neveiksmē: HIVEC ir svarīga alternatīva pacientiem, kuriem standarta BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terapija ir bijusi neveiksmīga vai kontrindicēta, uzlabojot bezrecidīva dzīvildzi (RFS).

5. Drošība un labvēlīgs terapeitiskais indekss (toksicitāte)

Svarīgs III fāzes dokumentācijas aspekts ir tas, ka milzīgais dzīvildzes ieguvums tiek panākts bez nozīmīga smagas 3. vai 4. pakāpes toksicitātes pieauguma. Piemēram, dzemdes kakla vēža meta-analīzes neziņoja par būtiskām atšķirībām akūtās vai aizkavētās toksicitātes ziņā (RR 0.99 akūtai toksicitātei, RR 1.01 aizkavētai toksicitātei).

Šis novērojums saglabājas arī citās indikācijās, nostiprinot argumentu, ka HT piedāvā uzlabotu terapeitisko indeksu, ļaujot pacientiem labāk tolerēt sarežģītus ārstēšanas režīmus un ilgtermiņā saglabāt labāku dzīves kvalitāti.

Secinājums: Sertificēta dzīvildzes stratēģija

Neatkarīgi no tā, vai tas ir 52% OS pieaugums (aizkuņģa dziedzera vēzis), +17 procentpunktu pieaugums 12 gadu laikā (dzemdes kakla vēzis), vai dzīvildzes dubultošanās (glioblastoma un mīksto audu sarkoma), randomizētu pētījumu dokumentācija apstiprina, ka hipertermija nav tikai papildu terapija, bet gan kritisks komponents, kas pozitīvi maina vēža pacientu kopējās dzīvildzes ceļu.

Ja jūsu mērķis ir maksimāli palielināt kopējo dzīvildzi, hipertermijas integrēšana standarta protokolā ir zinātniski pamatots lēmums, ar rezultātiem, kas uzrāda relatīvu pieaugumu virs 50% dažās indikācijās.