1. 2 metų išgyvenamumo padvigubinimas: Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma Multiforme (GBM) yra agresyviausias smegenų navikas . Randomizuotas I/II fazės klinikinis tyrimas [1] parodė, kad hipertermijos pridėjimas prie brachiterapijos po įprastinės spindulinės terapijos turėjo dramatišką poveikį vėžiu sergančių pacientų prognozei, ypač padvigubinant 2 metų išgyvenamumo rodiklį :

Vėžiu sergančių pacientų santykinis išgyvenamumo padidėjimas daugiau nei 100% per 2 metus yra neginčijamas hipertermijos veiksmingumo kaip papildomos vėžio terapijos įrodymas.

Naujesnės metaanalizės [2] patvirtino panašią moduliuotos RF hipertermijos (mHT) naudą naujai diagnozuotos ligos atveju, rodančios 1 metų išgyvenamumo rodiklį 73% palyginti su 37% kontrolinėje grupėje (recidyvuojanti liga) (p = 0.0021).

Stiprūs išgyvenamumo signalai iš lyginamųjų tyrimų, net ir sudėtingoje gliomų klinikinėje aplinkoje, pagrindžia HT įtraukimą į klinikines gaires kaip 1A lygio indikaciją.

2. Prailgintas išgyvenamumas: Kasos vėžio atveju OS padidėjimas daugiau nei 50%

Kasos karcinoma (KK) yra vienas iš vėžių su blogiausia prognoze. Konsoliduoti klinikiniai duomenys rodo, kad hipertermija žymiai keičia klinikinę eigą, nuosekliai demonstruodama OS padidėjimą daugiau nei 50% vėžiu sergantiems pacientams:

1. * HEAT adjuvantinis randomizuotas klinikinis tyrimas (2022) [3]:* Resekuotinos kasos latakų adenokarcinomos atveju regioninės hipertermijos (RHT) pridėjimas lėmė 5 metų išgyvenamumo rodiklius 28.4% prieš 18.7%\* ( *52% santykinis išgyvenamumo padidėjimas ).
2. * Integruotas lyginamasis tyrimas (2023) [4]: ​​* Metastasavusio kasos vėžio atveju integruotas imunomoduliacinis gydymas (įskaitant moduliuotą RF hipertermiją, mHT) buvo nustatytas kaip žymiai pranašesnis už įprastinę chemoterapiją.

   

3.  Didelis daugiacentris retrospektyvus stebėjimo tyrimas [5] (N=217 III-IV stadijos KK pacientų) palygino moduliuotą RF hipertermiją (mHT) + CT (daugiausia pagrįstą gemcitabinu) su tik CT.
   ● Bendras išgyvenamumas (OS): OS žymiai pagerėjo (daugiau nei PADIDĖJO DUKART) mHT grupėje (20 mėnesių, palyginti su 9 mėnesiais tik CT grupėje, P < 0.001).
   ● Išgyvenamumas be progresavimo (PFS): PFS taip pat žymiai pagerėjo (7 mėnesiai, palyginti su 5 mėnesiais, P < 0.05).
   ● Naviko atsakas: Pacientams, gydytiems vietine RF hipertermija (mHT), buvo žymiai didesnis dalinio atsako (PR) rodiklis (45%, palyginti su 24%, P = 0.0018) ir žymiai mažesnis progresavimo rodiklis (PD) (4%, palyginti su 31%, P < 0.01).

3. Ilgalaikė III fazės dokumentacija: Minkštųjų audinių sarkoma (EORTC 62961)

Randomizuotame, tarptautiniame III fazės klinikiniame tyrime (RCT), kuris yra aukso standartas, * EORTC 62961/ESHO 95 * [5] , pacientams, kurie gavo NACT (neoadjuvantinę chemoterapiją) dėl minkštųjų audinių sarkomos (MAS), vidutinis bendras išgyvenamumas (OS) daugiau nei padvigubėjo su minimaliu toksiškumu, kas lėmė HT įtraukimą į NCCN ir ESMO gaires.

Tyrimą inicijavo Europos Hiperterminės Onkologijos Draugija (ESHO) ir jį koordinavo Klinikum der Universität München, Vokietija, bendradarbiaujant su Europos Vėžio Tyrimų ir Gydymo Organizacijos (EORTC) Minkštųjų Audinių ir Kaulų Sarkomos Grupe (STBSG). Dalyvaujantys akademiniai centrai buvo Vokietijoje (6), Norvegijoje (1), Austrijoje (1) ir Jungtinėse Amerikos Valstijose (1).

Nuo 1997 m. liepos iki 2006 m. lapkričio 9 centruose buvo registruoti suaugę pacientai (amžius ≥18 metų), sergantys lokalizuota minkštųjų audinių sarkoma (navikas ≥5 cm, 2 arba 3 laipsnio, gilus, pagal Prancūzijos Nacionalinės Kovos su Vėžiu Centrai Federacijos [FNCLCC] klasifikaciją). Tolesni veiksmai buvo nutraukti 2014 m. gruodžio mėn.

Regioninės hipertermijos (RHT) pridėjimas padidino vidutinį išgyvenamumą be ligos nuo 17.4 mėnesio iki 33.3 mėnesio (HR vietinės ar tolimosios nesėkmės ar mirties atveju, 0.71; 95% PI, 0.55–0.93; P   = 0.01;  2B paveikslas  ).

Išgyvenamumas žymiai pagerėjo tarp tyrimo grupių NACT plius RHT grupėje, kurios vidutinė trukmė buvo 15.4 metų, palyginti su 6.2 metų tik NACT grupėje (HR 0.73; 95% PI, 0.54-0.98; P = 0.04; 2C paveikslas).

5 ir 10 metų išgyvenamumo rodikliai NACT plius RHT grupėje buvo atitinkamai 62.7% (95% PI, 55.2%-70.1%) ir 52.6% (95% PI, 44.7%-60.6%), palyginti su atitinkamai 51.3% (95% PI, 43.7%-59.0%) ir 42.7% (95% PI, 35.0%-50.4%) tik NACT grupėje. Pacientų skaičius, kurio reikia, kad būtų gauta nauda 5 ir 10 metų išgyvenamumui, buvo atitinkamai 8.8 ir 10.1. Post-hoc analizės parodė, kad pacientams, sergantiems galūnių navikais, RHT naudai 5 ir 10 metų išgyvenamumo rodikliai buvo 75.2% prieš 60.8% (absoliutus skirtumas, 14.4%; 95% PI, 0.0%-29.5%) ir 68.3% prieš 59.2% (absoliutus skirtumas, 9.1%; 95% PI, 0%-24.7%). Pacientams, sergantiems ne galūnių navikais, RHT naudai 5 ir 10 metų išgyvenamumo rodikliai buvo 53.5% prieš 44% (absoliutus skirtumas, 9.5%; 95% PI, 0%-23.8%) ir 41.3% prieš 29.9% (absoliutus skirtumas, 11.4%; 95% PI 0%-25.1%) (2D paveikslas). Gydymo rezultatų santrauka pateikta 2 priedo e1 lentelėje.

Regioninės hipertermijos pridėjimas prie neoadjuvantinės chemoterapijos žymiai pagerino išgyvenamumą, su absoliučiu skirtumu 11.4% per 5 metus ir 9.9% per 10 metų lyginant su tik neoadjuvantine chemoterapija.

4. 1A lygio įrodymai iš III fazės klinikinių tyrimų: Visiškos atsakomosios reakcijos (CR) ir išgyvenamumo (OS) pagerinimas

• * Gimdos kaklelio vėžys (12 metų stebėjimas) [7]:* Olandijos giliosios hipertermijos tyrimas (III fazė), atnaujintas po 12 metų stebėjimo, parodė didelį bendro išgyvenamumo (OS) pagerėjimą: 37% RT+HT grupėje prieš 20% tik RT grupėje .
• * Recidyvuojantis krūties vėžys (krūtinės siena) :* Metaanalizė[8] parodė visiško atsako (CR) rodiklio santykinį padidėjimą +58% pridėjus HT prie pakartotinio apšvitinimo.  Dviejų atšakų tyrimuose visiškas atsakas (CR) buvo pasiektas 60.2% su RT + HT prieš 38.1% tik su RT  (šansų santykis 2.64, 95% pasikliautinasis intervalas [PI] 1.66–4.18, P  <0.0001). Rizikos santykis ir rizikos skirtumas buvo atitinkamai 1.57 (95% PI 1.25–1.96,  P  <0.0001) ir 0.22 (95% PI 0.11–0.33,  P  <0.0001).
• * Tiesiosios žarnos vėžys (progresavęs/recidyvuojantis)[9]: * Po 5 metų stebėjimo, bendro išgyvenamumo (OS) rodikliai (95.8 prieš 74.5%, P  = 0.045), išgyvenamumo be ligos (DFS) ( 89.1 prieš 70.4%, P  = 0.027), išgyvenamumo be vietinio recidyvo ( 97.7 prieš 78.7%, P  = 0.006) ir išgyvenamumo be kolostomos ( 87.7 prieš 69.0%, P  = 0.016) buvo žymiai geresni vėžiu sergančių pacientų grupėje, kurios gydymui buvo pridėta hipertermija.
• * Galvos ir kaklo vėžys (GKV): Randomizuoti III fazės tyrimai parodė nuoseklų 5 metų OS padidėjimą nuo 50% iki 68.4% (p < 0.005). 5 metų išgyvenamumas be ligos (DFS) padidėjo nuo 25.5% iki 51.3% (p < 0.005). CR rodiklis taip pat padidėjo nuo 62.8% iki 81.6%. Kitame III fazės tyrime[10] visiškas atsakas (CR) buvo stebėtas 78.6% HT grupėje, palyginti su 42.4% tik spindulinės terapijos grupėje . Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (< 0.05).
• * Aukštos rizikos piktybinė melanoma (EORTC 18951/ESHO 1.96) :* Vienas II/III fazės klinikinis tyrimas[11] parodė, kad regioninė hipertermija kartu su chemoterapija žymiai pagerino bendrą išgyvenamumą net ir pacientams, sergantiems pažengusia melanoma:
  • 5 metų bendras išgyvenamumas: Bendrasis rodiklis buvo 19%.
  • 5 metų išgyvenamumas pacientams, kurių liga buvo visiškai kontroliuojama: Padidėjo iki 38% .
  • 2 metų aktuali vietinė kontrolė 28% PRIEŠ 46% HT grupėje Žymus pagerėjimas (p = 0.008)
• Šlapimo pūslės vėžys (ne raumenį invazinis) Šlapimo pūslės vėžys yra viena iš 1A lygio indikacijų hipertermijos pridėjimui prie onkologinio gydymo.[12] Hiperterminė intravesikinė chemoterapija (HIVEC) kartu su Mitomycin C yra nusistovėjęs metodas, rodantis žymų recidyvų rodiklių pagerėjimą:

  • Recidyvų sumažinimas: Vidutinės ir aukštos rizikos ne raumenį invaziniam šlapimo pūslės vėžiui HIVEC pasirodė esąs pranašesnis už standartinę kambario temperatūros chemoterapijos instiliaciją.
  • Konsoliduoti rezultatai: Metaanalizės ir klinikiniai tyrimai (įskaitant randomizuotus tyrimus) pranešė apie recidyvo rizikos sumažėjimą daugiau nei 30% vidutinės ir aukštos rizikos pacientams, palyginti su standartine intravesikine chemoterapija [12]
  • Veiksmingumas nepavykus BCG: HIVEC yra svarbi alternatyva pacientams, kuriems standartinė BCG (Bacillus Calmette-Guérin) terapija buvo nesėkminga arba kontraindikuotina, pagerinanti išgyvenamumą be recidyvų (RFS).

5. Saugumas ir palankus terapinis indeksas (toksiškumas)

Svarbus III fazės dokumentacijos aspektas yra tai, kad didžiulis išgyvenamumo padidėjimas pasiekiamas be reikšmingo sunkaus 3 ar 4 laipsnio toksiškumo padidėjimo. Pavyzdžiui, gimdos kaklelio vėžio metaanalizės nepranešė apie reikšmingus skirtumus ūminio ar vėlyvojo toksiškumo atžvilgiu (RR 0.99 ūminiam toksiškumui, RR 1.01 vėlyvajam toksiškumui).

Šis pastebėjimas išlieka ir kitose indikacijose, sustiprindamas argumentą, kad HT siūlo pagerintą terapinį indeksą, leidžiantį pacientams geriau toleruoti sudėtingus gydymo režimus ir ilgainiui mėgautis geresne gyvenimo kokybe.

Išvada: Sertifikuota išgyvenamumo strategija

Nepriklausomai nuo to, ar tai yra 52% OS padidėjimas (kasos vėžys), +17 procentinių punktų padidėjimas per 12 metų (gimdos kaklelio vėžys), ar išgyvenamumo padvigubinimas (glioblastoma ir minkštųjų audinių sarkoma), randomizuotų tyrimų dokumentacija patvirtina, kad hipertermija yra ne tik papildomas gydymas, bet ir kritinis komponentas, teigiamai keičiantis vėžiu sergančių pacientų bendro išgyvenamumo eigą.

Jei jūsų tikslas yra maksimaliai padidinti bendrą išgyvenamumą, hipertermijos integravimas į standartinį protokolą yra moksliškai pagrįstas sprendimas, kurio rezultatai rodo santykinį padidėjimą virš 50% kai kuriose indikacijose.